研究蛋白质组学公司

1月28日，军事科学院军事医学研究院蛋白质组学国家重点实验室，被授予“科研实验室认可证书”，成为全军首家通过国家标准化体系认可的科研实验室。该实验室致力于从蛋白质组学领域探索攻克癌症，首开蛋白质组学独立完成胃癌、肝癌、肺癌分子分型先河。来源：澎湃新闻审读：谭录岗

记者29日从军事科学院军事医学研究院获悉，蛋白质组学国家重点实验室被中国合格评定国家认可委员会授予“科研实验室认可证书”，标志着该实验室成为全军第一家、全国第三家通过国家标准化体系认证的科研实验室。此次获得“科研实验室认可证书”，意味着该实验室具备了进行规定类型检测和校准服务的技术能力，科研成果能够获得签署互认协议方国家和地区认可机构的承认。为全速发动军事科研创新引擎，军事医学研究院党委机关对照国家认可委制定的科研实验室国家标准《科研实验室良好规范》，加强全院科研实验室规范化建设，并以蛋白质组学国家重点实验室作为先行试点。该实验室结合实际制定《科研实验室认可准则》，将实验室建设标准归纳为“人、机、料、法、环、档”6个方面，提出人员进出规范、检定校准常态、材料标识明确、实验方法科学、环境参数达标、档案采集及时等20项建设标准，形成了完整的实验室管理闭合环路。据悉，得益于规范化运行实践，该实验室取得显著成绩——领衔实施“中国人蛋白质组计划”，首先开展蛋白质组学胃癌、肝癌、肺癌分子分型研究，首先提倡蛋白质组学驱动的精准医学（PDPM）研究范式，在国家科技部2个五年评估中蝉联优秀。【来源：科技日报】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

来源：动脉网动脉网（微信号：vcbeat）第一时间获悉，2020年11月12日，杭州景杰生物科技有限公司，蛋白质组学技术开发及应用领域的引领者，宣布完成5.3亿元人民币的B轮融资。 这是继年初由国投创业领投，博远资本跟投的首轮融资后，景杰生物完成的第二轮融资。本轮融资由IDG资本领投，达晨、弘晖资本、苏州隆门创投等知名投资方跟投。上一轮领投方国投创业跟投，持续支持公司发展。景杰生物本轮融资得到大型一线基金和知名生物医药专业基金的共同支持，将进一步推动其新业务线的开发、市场拓展以及团队优化。 B轮领头方IDG资本合伙人杨飞表示：“蛋白质是生命活动中的核心分子，对生物样本中蛋白质分子的分析是了解、诊断、治疗疾病的核心，是精准医学的真正“精准”所在。景杰生物拥有国际一流的研发平台和研发队伍，在基于高性能生物质谱的蛋白质组学分析、高质量抗体开发等多个领域走在国际前列。此外，景杰生物通过将蛋白质组学海量数据与人工智能分析相结合，为疾病的精准诊断与精准治疗探索出一条全新的道路。作为景杰生物本轮融资的领投方，IDG资本将助力景杰在蛋白质组学驱动的精准医学领域持续领先”。 国投创业投资总监万津表示：“蛋白质组学是生命科学的核心技术，广泛应用在生命科学各个领域，在对癌症等重大疾病的临床诊断和新药开发方面具有良好的应用前景。凭借国际顶尖的科研队伍和研发实力，景杰生物是唯一一家入选卫计委和科技部重点研发计划的蛋白质组学的公司。国投创业是景杰生物A轮领投方，本轮投资继续加持，支持景杰持续投入研发和拓展新业务线，打造平台驱动的精准医疗领域引领者。我们很高兴看到景杰的快速发展，对景杰的未来充满期待。” 景杰生物首席执行官程仲毅博士表示：“2020年是不平凡的一年，COVID-19疫情在全球肆虐，各国经济受到严重冲击。面对如此严峻的环境，景杰生物的发展却能逆势上扬，并在不到一年的时间内，成功完成两轮6.6亿元的融资，充分体现了投资人对景杰价值的高度认可。此次融资的完成将强力支持我们在蛋白质组学驱动的精准医学领域持续投入，期待和所有投资人一起，为客户提供更优质的服务和为客户创造更多价值，更好的实现景杰在蛋白质组学技术开发和应用领域领导者的愿景，将蛋白质组学驱动的精准医学推进到下一个激动人心的阶段。” 关于景杰生物景杰生物（PTM BIO）是中国最具创新活力的蛋白质组学技术应用与开发的领先者，公司以“蛋白质组学精准医学”前沿研究领域为科学背景，已形成集研发、生产、服务于一体的创新型商业模式，现已建成中国规模最大的“整合蛋白质组学平台”，内含蛋白质组学技术平台、表观遗传学技术平台、生物标志物发现平台、高质量抗体开发平台、诊断试剂盒平台和大数据分析平台。公司创立于2010年12月，总部位于杭州，在美国芝加哥设有子公司。关于IDG资本IDG资本于1993年率先在中国开展风险投资业务。经过近30年的发展，IDG资本始终追求长期价值投资，累计管理资产约合1500亿人民币，在全球已投资超过1000家优秀企业，其中超过200家已成功退出。IDG资本重点关注互联网与高科技（TMT）、新型消费及服务、文化娱乐、医疗健康、先进制造及清洁能源等领域的领先企业，投资范围覆盖初创期、成长期、成熟期及并购重组等各个阶段。在中国就有腾讯、百度、拼多多、爱奇艺、美团、美图、小米、商汤科技、哔哩哔哩、携程、华大智造、九安医疗、平安好医生、博雅辑因、高诚生物、百奥智汇、臻格生物、昆仑医云和AccutarBio等知名案例。关于国投创业国投创业成立于2016年，是国家开发投资集团为落实国家创新驱动发展战略，深化与科技部全面战略合作，加快推动国家科技成果转移转化，按照市场化方式专门设立的私募股权投资基金管理公司。国投创业通过国家科技重大专项成果转化基金、国投京津冀科技成果转化基金、国投高新（深圳）创投基金和国投（宁波）科技成果转化基金等平台，始终围绕科技成果转化投资目标，聚焦先进制造、电子信息、生物医药、材料能源等关键领域，着眼京津冀、长三角、粤港澳大湾区等国家区域发展战略布局，持续推动关键核心技术自主创新不断实现突破，构建良好的科技成果转化投资生态体系。关于博远资本博远资本成立于2017年，是一家专注于投资和孵化中国杰出医疗健康创业企业的专业投资机构。博远资本的创始人和团队来自于医疗健康行业的创业企业、国内领先的生物科技公司、跨国制药企业或医疗健康领域的著名专业服务机构。具有丰富的医疗健康行业创业、研发、运营和投资的经验，深厚的产业资源和丰富的行业经验。关于达晨达晨成立于2000年4月19日，总部位于深圳，是我国第一批按市场化运作设立的本土创投机构。自成立以来，达晨伴随着中国经济的快速增长和多层次资本市场的不断完善，在社会各界的关心和支持下，聚焦于信息技术、智能制造、医疗健康、大消费和企业服务、军工等领域，发展成为目前国内规模最大、投资能力最强、最具影响力的创投机构之一，并被推选为中国投资协会股权与创业投资专业委员会、中国股权投资基金协会、深圳私募基金业协会、深圳市创业投资同业公会、深圳市投资基金同业公会、深圳市企业家联合会等专业协会副会长单位。2001至2020年，公司连续20年被行业权威评比机构清科集团评为“中国最佳创业投资机构50强”，2012年度、2015年度全国排名第一，近10年稳居本土创投前三。截止目前，达晨财智共管理基金总规模约300亿元，投资企业超过550家，成功退出超过180家，其中104家实现上市。关于弘晖资本弘晖资本（HLC）是一家专注于投资“健康生活”的机构，致力于服务为人类生命诊治以及健康生活提供科技性产品和差异化服务的领先企业，在生物工程、医疗器械、诊断设备、个人护理及保健领域都有深入的研究和实践。管理着人民币和美元双币种基金，合计资金超过100亿人民币。目前已投资包括：迈瑞医疗、药明康德、泰格医药、康龙化成、鱼跃医疗、联影医疗、博瑞医药、ZENTALIS、泛生子、开拓药业、圣湘生物、兆维科技、科美诊断、思摩尔、行云汇、BEABA、奈雪的茶、素士等优质项目。关于苏州隆门创投苏州隆门创投是一家专注于“创新药与创新医疗器械”，以“助力中国医药创新企业走向世界并回馈社会”为愿景的新锐投资基金，团队核心成员拥有逾25年产业背景，主导投资额达数百亿。苏州隆门创投现已投资博瑞医药（688166）、长风药业、海创药业、玉森新药、博诺康源等多个优质企业。

前不久，国际顶级学术刊物《细胞》（Cell）正式发表由中国科学家完成的大规模临床肺腺癌蛋白质组草图的绘制工作，引发关注。这是“中国人蛋白质组计划”重点专项继肝癌、胃癌研究之后取得的又一重大成果，也是中国科学家主导的“蛋白质组学驱动的精准医学”的又一次重大突破。作为该成果的共同通讯作者之一，中国科学院院士、国家蛋白质科学中心（北京）首席科学家贺福初给出这样的评价：“该成果再次证明了蛋白质组学的成熟度，足以帮助解决认识一系列的重大医学问题，也再度证明了中国的蛋白质组研究，不仅站在了全球的制高点，也站在了时代的制高点。”说起“中国人蛋白质组计划”，不得不提“人类基因组计划”。上世纪90年代，“人类基因组计划”吸引了全世界的目光。随着人类基因组测序的完成，科学家们发现基因组虽在基因活性和疾病相关性方面提供了根据，但大部分疾病却不是因为基因改变引起；而且，基因的表达方式错综复杂、表达产物千差万别，同样的基因在不同条件、不同时期可能会起到完全不同的作用。在人类基因组图谱完成之际，一批基因组学大家不约而同地向蛋白质组学发出呼唤：“用蛋白质组学解读基因组这部天书。”于是，一批科学家迅速集结于国际人类蛋白质组的组织旗下，酝酿启动“人类蛋白质组计划（HPP）”。但该计划面临明显不同的科学问题：同一个体不同器官、同一器官不同细胞的基因组相同，而其蛋白质组不同，因此人体只有一个基因组，却有千千万万个蛋白质组。人类蛋白质组计划如何推进？各国莫衷一是。据贺福初介绍，我国科学家率先提出“两谱、两图、三库和两出口”的人类蛋白质组计划总体研究策略，这其中，“两谱”是指表达谱、修饰谱，“两图”是指连锁图、定位图，“三库”是指样本库、抗体库、数据库，“两出口”则是指生理组、病理组。贺福初说，中国科学家倡导并领衔完成了人类第一个组织、器官的“肝脏蛋白质组计划”，为人类蛋白质组计划的全面展开发挥了示范作用。这一贡献得到《自然》（Nature）、《科学》（Science）等国际学术期刊领域的肯定。2014年，科技部正是在“肝脏蛋白质组计划”成功经验的基础上，启动了“中国人蛋白质组计划(CNHPP)”重点专项，该专项由原军事医学科学院牵头组织全国60余家优势单位联合攻关。“这是我国863计划、973计划、国际合作计划再次‘联手资助’的重点专项，也是国家大科学设施与大科学计划的‘首次会师’！”贺福初说。据他介绍，“中国人蛋白质组计划”实施以来，实现了蛋白质组研究和应用的系统突破，率先提出国际疾病蛋白质组计划研究策略，引领了国际蛋白质组学与精准医学研究的汇聚。值得一提的是，科研团队率先公布早期肝细胞癌的蛋白质组分子分型并发现新的治疗靶标，首次向全球证明：“蛋白质组学驱动的精准医学新时代正向我们走来”；团队揭示了弥漫型胃癌的蛋白质组全景图，建立首个与其预后相关的蛋白质组分子分型。贺福初列举一组数据：多年过去，“中国人蛋白质组计划”先后在《自然》（Nature）、《细胞》（Cell）等国际核心期刊发表SCI论文380余篇，申请/授权发明专利120余项，获软件著作权100余项，为推动蛋白质组学科和生物医药产业发展作出了重大贡献。“经过10余年的积累沉淀，由我国主导的蛋白质组学驱动精准医学研究已开始‘领跑’国际蛋白质组学发展！”贺福初说，肝癌、肺癌、胃癌等研究突破，即是“中国人蛋白质组计划”的标志性成果，此外，有关胰腺癌、心血管病等10余种重大疾病的研究成果也即将陆续发布。据他透露，下一步，“中国人蛋白质组计划”团队将在国际大科学计划的支撑下，打造医药卫生领域的“千人千面”体系，进一步提升对重大、疑难疾病的“精准定位”和“精确打击”能力，从而提升国民健康水平，造福大众。

011 蛋白质组学概念的提出早在18世纪，人类就发现了蛋白质这一类型的生物分子，然而直到1938年，瑞典化学家Jons Jakob Berzelius才明确提出了蛋白质的概念，指出蛋白质是由氨基酸组成的一类生物大分子。1949年，英国科学家Frederick Sanger首次测得了蛋白质牛胰岛素的氨基酸序列，并验证了蛋白质由氨基酸组成，他也凭借此项研究成果获得了1958年的诺贝尔化学奖。就在同一年，英国科学家Francis Crick首次提出分子生物学中心法则，这是20世纪生命科学领域最重要的发现之一 ：脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）是生物体内遗传信息的载体，DNA以自身为复制模板，通过转录作用将遗传信息传递给核糖核酸（ribonucleic acid，RNA），成熟的信使RNA（messenger RNA，mRNA）在核糖体上被翻译成一条长肽，然后经折叠加工形成具有生理活性的成熟蛋白。蛋白质是生命的物质基础，作为生物体活动功能的最终直接执行者，对生命活动的实现具有十分重要的作用，参与了生物体内几乎所有的生命活动过程。随着分子生物学技术的发展，蛋白质的诸多功能不断被研究和报道，如蛋白质可以作为离子通道参与信号转导等，人们愈发重视对蛋白质的研究。21世纪初，生命科学领域迎来了一个重要的里程碑——人类基因组草图的绘制完成。2001年由美国、英国、法国、德国、日本和中国科学家共同参与的人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）与Celera基因公司共同公布了人类基因组DNA序列草图，这也代表着人类在生命科学领域迈上了新台阶。2003年该计划的完成可以说是近半个世纪以来最激动人心的一项生命科学成就，它第一次揭示了人类的DNA序列信息，并提供了人类生命信息的蓝图。该研究成果分别发表在Nature、Science两大国际著名期刊上（Lander et al.，2001；Venter et al.，2001）。人类基因组计划因其破解人类遗传密码的里程碑式意义及对于遗传性疾病预防的潜在应用价值，与阿波罗登月计划、曼哈顿原子弹计划一起，并称为自然科学史上的三大计划。随着人类全基因组序列的破译和功能基因组学研究的展开，生命科学家越来越关注如何用基因组研究的模式开展蛋白质组学的研究。因此，Nature、Science在公布人类基因组草图的同时，分别发表了“And now for the proteome”和“Proteomics ingenomeland”的述评与展望（Abbott，2001；Fields，2001）。文中认为蛋白质组学将成为21世纪最大的战略资源，并将成为人类基因争夺战的战略制高点之一，这将蛋白质组学的地位提高到了前所未有的高度。事实上早在1994年，澳大利亚科学家Marc Wilkins便提出了蛋白质组（proteome）这一概念——表征基因组所能表达的全部蛋白。1997年，蛋白质组学（proteomics）的概念产生，其研究的主要内容是细胞、组织或器官内的全部蛋白质。此后该学科迅速发展，并得到了生命科学研究领域的重视。2001年，国际人类蛋白质组组织（Human Proteome Organization，HUPO）正式宣告成立，推动了蛋白质组学研究领域的发展。在2002年国际蛋白质组研讨会上，科学家明确提出了开展 “人类肝脏蛋白质组计划（Human Liver Proteome Project，HLPP）”的建议，并于2003年正式启动，至此人类蛋白质组计划的帷幕正式拉开。该项目也是我国科学家在生命科学领域领导的一次重大国际合作项目。蛋白质组学在细胞的增殖、分化、肿瘤形成等方面的研究中已经取得了不少成果和进展。尤其在癌症研究方面，已经鉴定到了一批肿瘤相关蛋白，这为相关疾病的早期诊断、蛋白质药物靶标的发现、治疗和预后提供了重要依据和线索。022 蛋白质组学的特点人类基因组序列的测定，标志着基因的研究迈上新台阶。随着基因测序技术的改进和成熟，人们对基因的研究更加便捷，对基因的认识也逐渐深入。目前认为可编码蛋白质的基因约20 000个。然而同一个基因可以表达出不同的信使RNA片段，而信使RNA在成熟过程中可能会出现剪切重组等，这显著增加了可表达蛋白的数目。同时，信使RNA翻译出的蛋白质会经历翻译后修饰（Berget，1995；Witze et al.，2007），实现对自身功能的调控，这进一步使蛋白质组的研究复杂化。此外，细胞内表达的蛋白质在时间和空间尺度上具有动态变化的性质，因此细胞内蛋白质的分析远比基因组的分析复杂和具有挑战性。基因组学的研究对象是DNA，DNA的性质较为稳定，且微量的目标样品可以通过PCR技术将其扩增，从而便于研究。目前DNA测序技术已较为成熟，且基因组学的数据库已相对完善，对于基因的研究已经进入了相对成熟的阶段。然而作为基因组后时代，蛋白质组目前尚处于探索和发展阶段。蛋白质组学研究的对象——蛋白质，其本身的性质不够稳定，可能同时存在多种不同的翻译后修饰类型，且其在不同细胞、组织内的表达丰度的动态范围较大。随着高分辨生物质谱技术的迅速发展及基于基因序列的蛋白质数据库的逐步完善，目前已可以实现对蛋白质氨基酸序列的测定，但是仍有大量的内容是未知的，包括蛋白质的定位、蛋白质与小分子的相互作用、蛋白质与蛋白质的相互作用、蛋白质的生命周期等。蛋白质组学的研究，可以从时间和空间角度对细胞、组织的蛋白质进行全面深入的研究，从而深入理解细胞如何利用蛋白质实现各种生理功能的调控。蛋白质组学亟待发展，研究技术也有待进一步发展和提升。033 生物质谱技术科学的进步往往带来技术的革新，而技术的革新会加速科学的发展。在蛋白质组学概念提出后的几年，由于受到研究技术的限制，发展十分缓慢。近些年，高分辨质谱技术（mass spectrometry，MS）的迅速发展，成为了蛋白质组学领域的核心技术。质谱技术是化学领域中研究化合物的一个重要手段。然而，直到软电离离子化技术的出现，才使得用质谱研究生物大分子成为了可能。2002年的诺贝尔化学奖授予美国科学家John Fenn和日本科学家Koichi Tanaka（“The Nobel Prize in Chemistry 2002”。Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014. Web. 30 Apr 2015），以表彰他们在将软电离离子化方法用于生物大分子质谱分析方面所作出的贡献。John Fenn发明了电喷雾离子化方法（electrospray ionization，ESI）（Fenn et al.，1989）。样品在毛细管色谱柱中分离，经毛细管柱柱头流出时，在高压电场的作用下形成带电的小液滴。随着液滴的溶剂蒸发，液滴表面离子密度逐渐增大，当达到瑞利（Rayleigh）极限时，液滴发生破裂，形成更小的带电液滴。而后在电场作用下重复蒸发、分裂的过程，直至形成气相离子进入质谱，并被检测。该方法的优点在于可以实现从液态到气态分子的转变，产生的离子可以带有一个或多个电荷。Koichi Tanaka发明的基质辅助激光解析离子化技术（matrix-assisted laser desorption ionization，MALDI）利用激光照射样品与基质形成的共结晶薄膜，基质从激光中吸收能量传递给生物分子，而电离过程中将质子转移到生物分子或从生物分子得到质子，从而使生物分子电离（Tanaka et al.，1988）。由于电喷雾离子化可形成单电荷离子及多电荷离子而有别于其他的MS离子化技术，并能实现高效液相与质谱的串联。特别是在1994年，Wilm和Mann发展了纳升级喷雾离子源（nano-electrospray ionization source，nanoESI source），与传统的ESI源（流速1～100 L/min）相比，该离子源可以采用更小的溶剂流速（10～500 nL/min），并且电喷雾更稳定，生成的带电液滴更小，能在室温条件下更好地实现去溶剂化（Wilm and Mann，1996），所以在目前的生物质谱中尤其是蛋白质组学研究领域，nanoESI离子化技术应用较为广泛。此外，对于质谱仪而言，质量分析器是其核心部件。随着分辨率和检测速率的提高，质谱仪在蛋白质组学研究中的优势逐渐凸显。目前已有的质量分析器的类型有 ：磁质谱、双聚焦质谱、离子回旋共振质谱、四极杆、四极杆离子阱质谱、时间飞行质谱、傅里叶变换质谱、三重四极杆质谱、线性离子阱质谱、静电轨道场离子回旋加速质谱（Orbitrap）等。其中，Orbitrap无疑是近20年质谱技术中最重要的发明。它极大地缩小了高分辨质量分析器的体积，维护更方便，使得高分辨质谱的台式化和易用化成为了可能，从而便于应用和推广。Thermo公司于2005年推出了第一台商业化的Orbitrap型质谱仪，其分辨率达到了100 000 （m/z 400），最大扫描速度为1.0 Hz。目前高效液相串联质谱在蛋白质和蛋白质的翻译后修饰的鉴定分析方面起着重要的作用，其原理是待测样品经高效液相色谱分离之后，经离子源的离子化，进入质谱。在质谱内通过特定的方式，将母离子碎裂产生碎片离子 ；进一步对碎片离子进行检测，得到该分析物的质谱检测图谱。随后对该图谱进行分析，通过与蛋白质数据库中的理论图谱比对，从而将其氨基酸序列信息和含有的修饰解析出来。质谱技术在生物大分子领域中的应用越来越广，包括定性和定量的高通量蛋白质分析，高通量的蛋白质翻译后修饰分析，鉴定蛋白质-蛋白质相互作用和调控网络，鉴定蛋白质和小分子的相互作用，生物标志物的鉴定和研究等。044 蛋白质组学的研究进展近20年来，蛋白质组学领域的研究技术在不断地革新和提高。1989年，电喷雾离子化技术发明，使得用质谱分析生物大分子成为可能；1993年，肽指纹图谱技术发明，推动了蛋白质鉴定技术的发展 ；1996年，利用二维凝胶电泳技术，实现了对酵母全蛋白的分析 ；2002年，细胞培养稳定同位素标记（stable isotope labeling by amino acids in cell culture，SILAC）技术发明，使得定量蛋白质组学研究迈上新台阶。1998年，中国启动了“人类肝脏蛋白质组计划”。2010年，中国团队完成肝脏蛋白质组的检测，共鉴定到6788个蛋白质，至此第一个人类器官的全蛋白质组检测工作得以完成（He，2005）。但由于当时的技术局限，所鉴定的蛋白质的数目还远远没有达到理论上肝脏全蛋白质组的蛋白数。近几年来，生物质谱技术进一步发展，其检测灵敏度和分辨率明显提高，扫描速度也有了显著提升，已经具备了高通量深度蛋白质组学研究的条件。因而，关于全蛋白质表达谱研究工作的报道越来越多。基于质谱的飞速发展，科研工作者目前已经对细胞内的不同细胞器做了组学研究，包括线粒体、高尔基体、细胞核等。蛋白质组学领域的知名科学家Matthias Mann在2008年报道了用一个月的时间鉴定了接近8000个蛋白质的成果（Hubner et al.，2008）。2011年，经过样品制备方法的创新、色谱分离方法的优化和质谱仪器的升级，Mann团队通过利用样品处理新方法FASP（flter-aided sample preparation）对小鼠的肝脏组织进行蛋白质组学研究，最终在21 d质谱数据采集时间内鉴定了高于10 000个蛋白质（Wisniewski et al.，2011），这是目前最具深度的蛋白质组学研究之一。随着质谱仪准确度、分辨率和扫描速度的不断提高，Mann实验室在2014年利用Q Exactive超高分辨率质谱仪，在4 d时间内定量分析了小鼠肝脏组织样本中的11 520个蛋白质（Azimifar et al.，2014）。因此随着样品制备方法、色谱分离方法及质谱仪器的不断优化和创新，科学家可以对生物体内的蛋白质进行更具深度的鉴定，从而更加深入地研究生命活动中的生理生化过程。2014年，国际著名杂志Nature子刊Nature Methods评述了近10年内的自然科学研究领域方法，基于质谱的蛋白质组学技术便是其中之一（Ten years of Methods，2014），可见质谱的发展对自然科学研究领域产生了极为重要的影响。当然，组学的研究并非仅仅是蛋白质测序，还包括了组学定量、靶向蛋白质组的研究等。其中靶向蛋白质组的研究被列入了Nature Methods 2012年度生命科学研究的方法学进展。2014年对于蛋白质组学的研究来说是具有里程碑意义的一年。4月，国际顶级期刊Nature首次报道了两篇关于接近完整的人类蛋白质组表达谱草图的文章。其中一篇文章收集了30种人类正常组织和细胞样本，包括成人和胎儿的组织及血液细胞，最终共鉴定到17 294个基因编码的蛋白，占总编码蛋白基因数的84%（Kim et al.，2014）。另外一篇文章，则综合了已发表的公共数据集及其实验室已有的数据，包括数十种人类组织、体液样本及细胞株等的鉴定分析结果，共鉴定到18 097个基因编码蛋白，占总编码蛋白基因数的92%（Wilhelm et al.，2014）。以上两篇文章共同绘制出了第一张人类蛋白质草图。近些年，中国蛋白质组学研究领域也在快速发展。2014年，“中国人蛋白质组草图计划”（CNHPP）这一科技部的重点项目正式展开，计划绘制包括心脏、肝脏、肺、肾脏等在内的10个最重要人体器官的蛋白质组生理和病理图谱，旨在以中国重大疾病的防治需求为牵引，发展蛋白质组研究相关设备及关键技术，构建中国人类蛋白质组的“百科全书”。055 蛋白质组学的应用通过基因组测序和分析，可以发现多种诱发癌症的驱动基因。2013年在Science杂志上发表了题为“Cancer genome landscape”的综述（Vogelstein et al.，2013），提出大部分癌症的发生是由于2～8个驱动基因突变，人体内目前认知到的癌症驱动基因共有约140个。尽管如此，驱动基因突变并不能解释所有癌症发生发展的现象。例如，2014年Nature杂志上发表的对230例肺腺癌临床样本的研究结果称，部分样本的基因组测序结果未能解释信号通路被激活的现象（The Cancer Genome Atlas Research Network，2014）。为了加深对癌症发生发展机制的认识，迫切需要对癌症进行深入的蛋白质组学研究，从而从蛋白质水平阐释癌症可能的发生发展机制。2006年年初，美国国立癌症研究院（National Cancer Institute，NCI）开始了一项为期5年，耗资1.04亿美元的临床蛋白质组肿瘤分析联盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium，CPTAC）（Ellis et al.，2013），其目的在于建立应用于癌症诊断、治疗和预防的蛋白质组学技术，建立数据分析标准流程及试剂、参考物质的应用等系统，从而达到拓宽蛋白质组学技术在临床癌症诊断中的应用。目前该项目已经取得了非常出色的进展，其中一项工作为对被TCGA项目（The Cancer Genome Atlas）表征的95个结肠和直肠癌样本进行了深入的蛋白质组学及生物信息学分析，从蛋白质组学层面对结肠、直肠癌进行分型。在所得的5种蛋白质分型中，其中的两种与TCGA的一种转录本亚型——“微卫星不稳定亚型/CpG岛甲基化表型亚型”有重叠部分，但也发现了与之明显不同的基因突变、DNA甲基化和蛋白质表达图谱，这些都具有不同的临床表现，为临床疾病的研究提供了新的思路和检测指标（Zhang et al.，2014）。蛋白质组学在人类疾病中的研究应用已经在一些疾病中开展，如癌症、皮肤病、心脏病等。研究包括寻找与疾病相关的单个蛋白，整体研究某种疾病引起的蛋白质表达或修饰水平的变化，利用蛋白质组寻找一些致病微生物引起的疾病的诊断标记和疫苗等。随着精准医疗时代的到来，蛋白质组学在药物研究、临床诊断和个性化治疗等方面将具有更为广阔的应用前景。

蛋白互作的研究背景内容比较丰富，我们分成两期定量蛋白质组学非标记定LabelFree定量蛋白质组学技术研究蛋白互作的背景进行介绍。本期我们接着说蛋白-蛋白互作方法的研究背景。蛋白互作方法的研究背景免疫印迹或免疫沉淀逐渐转向使用质谱法进行样本中的蛋白质定量，同时，也可使用该方法进行蛋白质鉴定。质谱法为高度复合的定量分析创造了条件，为它们的快速发展提供了条件，无需考虑费时的基于抗体的方法。LC-MS/MS还促进了研究人员对蛋白质异构体和翻译后修饰（PTMs）如何控制和调节多个细胞的了解。在蛋白质互作分析中，亲和纯化与多种定量质谱方法相结合非常常见。在本文中，我们将质谱采集策略分为“数据相关采集（DDA）”和“数据独立采集（DIA）”。目前为止，DDA最常见的用途是通过“鸟枪”技术鉴定化合物。在这些实验中，根据一组简单的启发式规则（通常是母离子强度）选择一个母离子进行碎片化，利用从所选母离子导出的MS/MS图谱进行蛋白质鉴定（图1）。相比之下，DIA并不是根据前体离子扫描中的信息来选择要进行碎片化的离子，而是在质谱仪可见范围内使整组前体离子碎片化，选择离子进行碎片化的方式区别对量化结果有重要影响。图1. QqTOF仪器中典型“鸟枪”实验的示意图。仪器在两种不同的扫描模式之间循环。（A） 在第一模式（MS1）中，所有离子都通过仪器传输，并在检测器处检测，随后可用于母离子测定。利用简单的规则（强度、电荷状态和离子是否已经碎裂）分析导出的质谱图。通过这些规则的离子随后被分离和碎片化。（B） 在MS/MS模式下，特定质量在第一个四极体中分离，在第二个四极体中碎片化。所有的碎片离子都被记录在分析仪中，并产生MS/MS图谱，用于鉴定化合物。质谱仪的不断创新使得检测灵敏度得到显著提高，可以检测样品中成分较少的物质。除了能够更深入地观察样品外，灵敏度的提高还可以提高仪器的扫描速度，这使得用不同的工作流程和方法进行定量和鉴定成为可能。本文我们讨论的是利用亲和纯化联合质谱技术（AP-MS）分析蛋白质-蛋白质相互作用时，肽和蛋白质的定量方法。这些方法也适用于涵盖需要量化的不同应用领域的各种其他类型样本，不过最终使用哪种方法还是由样本复杂性来决定。下期文章中，我们将切入主题，详细介绍几种目前常用的几种研究相互作用蛋白质组学的定量蛋白质组学非标记定量LabelFree法。本文由百泰派克生物科技整理编辑。百泰派克生物科技专注于基于质谱的蛋白质组学服务，结合亲和纯化与定量蛋白质组学非标记定量LabelFree、SILAC或SWATH定量技术，提供一系列定量蛋白质组研究策略，灵敏度高、重复性好，非常适合蛋白质相互作用的研究。文献参考：Stephen Tate, Brett Larsen, Ron Bonner, Anne-Claude Gingras, Label-free quantitative proteomics trends for protein-protein interactions. Journal of Proteomics, 2013.

36氪获悉，蛋白质组、代谢组技术服务提供商「拜谱生物」已完成千万元级Pre-A轮融资，由创业天使接力基金投资，青桐资本担任独家财务顾问。公司创始人&CEO呼建文表示，本轮融资将主要用于产品研发、团队建设和市场营销等方面。「拜谱生物」成立于2017年，主要是提供蛋白质组学、代谢组学、基因组学和转录组学等方面的科研服务与医学检验服务，涉及精准诊断、精准用药、药物靶点精准筛查等多个应用。截至目前，这家公司已承接了超过1200个课题组项目，覆盖了数十家三甲医院、上百家高校与科研院所，其2019年营业额实现了100%以上的增长。关于蛋白质组，它是研究细胞、组织和体液中整体蛋白质的种类、表达水平、修饰程度的一种高通量、高灵敏度方法，其研究对象涉及人体、动物、植物和微生物，可为这些疾病标志物的筛选、疾病机制研究、植物抗逆机理研究、发育机制研究等提供有效、快速和准确的技术手段，从而能在医学领域为精准医疗、药物靶点研究、药效分析等提供着有力的支持。而代谢组则是继基因组和蛋白质组之后发展起来的一种新型高通量质谱分析技术，它可对生物体内所有代谢物进行定性和定量分析，广泛应用于疾病诊断、医药研制开发、植物学、营养食品科学、毒理学等人类健康和生命科学研究相关的领域。在临床诊断领域，代谢组技术可以用于开展新生儿代谢疾病筛查、激素水平测试、营养水平测试等数十种检测。青桐资本投资总监周毅慧指出，基因组学已在遗传疾病、肿瘤研究等领域发挥了巨大作用，但因基因表达易受环境等因素影响，其微小差异在蛋白质组学中会被数倍地放大，从长远来看，多组学联合检测会是动植物机理、人类疾病早期发现的重要手段之一。相应地，「拜谱生物」的技术核心主要在蛋白质组学和代谢组学两个领域。呼建文指出，目前，仅在科研服务领域，蛋白质组与代谢组市场总规模就达到了10亿数量级，每年增长率预计30%以上，潜在规模有望达到30亿元，前景巨大。据他介绍，在蛋白质组科研服务领域，拜谱生物已开发出了较为准确的靶向蛋白质和靶向修饰位点的检测方法-PRM（平行反应监测）技术，能为蛋白质定量验证和修饰位点定量验证提供了最新技术支持；同时采用了DIA（数据非依赖采集）蛋白质组定量技术，它突破了传统的蛋白质差异定量稳定性不够，样品数量受限的困难。而在代谢组领域，拜谱生物则开发了靶向能量代谢、靶向动物激素、靶向神经递质等等与医学研究和临床相关的检测产品。DIA基于上述技术，「拜谱生物」目前在医学领域的落地服务主要是临床质谱检测。呼建文指出，临床质谱检测的是基因的终产物，也是人体经过复杂系统调控和代谢后的最终物质，所以相较于其他精准诊断方式，临床质谱的结果与疾病的关系更为直接，更为灵敏，因此更能真正反映疾病的发展状态；另外，由于临床质谱具有高通量、高准确性的检测的优势，检测成本也相对较低，该技术在精准诊断中的应用正在显著提升。他透露，目前「拜谱生物」已与多家医院联合开发了5种临床质谱检测方法，预计2020年就可投入大规模应用；同时，也有多种试剂盒处于研发后期阶段。对比中美，目前美国临床质谱市场占医学检测市场15%，且占比仍在持续扩大；中国临床质谱仅占医学检测市场不到1%，市场潜力巨大。呼建文据此估算，国内临床质谱中期潜在空间能达到300亿元。也因此，近年来有不少企业开始涉足临床质谱领域，譬如品生医学、沃特世、SCIEX、岛津等，但目前大多处于前期开发阶段，真正有产品的公司并不多。对此，呼建文预测，未来5年内会这个行业会出现百花齐放的竞争格局，竞争的关键就在于研发能力与市场开拓能力。最后介绍一下团队，「拜谱生物」由海归博士、中科院博士和多组学领域资深专家联合创办。创始人&CEO呼建文毕业于上海大学生命科学学院，曾就职于中科院上海生化与细胞所从事蛋白质组学、蛋白质药物的研发和市场工作，具备15年蛋白质组、代谢组市场营销和企业管理经验；联合创始人&副总经理戴捷博士为南丹麦大学生物化学与分子生物学博士，曾在中国科学院上海生化所蛋白质组学研究中心和质谱巨头Thermo工作多年，超过15年的液质和组学经验。

01 翻译后修饰蛋白质组学的研究蛋白质的翻译后修饰与其功能密切相关，细胞内已知的蛋白质翻译后修饰类型包括丝氨酸/ 苏氨酸及酪氨酸的磷酸化，赖氨酸的乙酰化、泛素化等。目前已有报道的翻译后修饰类型已超过400种。翻译后修饰是细胞精细调节生理活动的关键环节之一，如生物体内的信号通路的激活大部分与磷酸化修饰相关，蛋白质的降解功能大部分与泛素化修饰相关，细胞核内功能的调节与组蛋白的修饰密切相关。越来越多的研究表明，蛋白质翻译后修饰水平的异常与某些疾病的发生发展密切相关，如以磷酸化和糖基化为主的Tau蛋白异常翻译后修饰与阿尔茨海默病密切相关。生物质谱是蛋白质组学研究的核心技术平台，在蛋白质的鉴定、新修饰的发现和验证方面具有不可替代的作用。蛋白质的某一氨基酸位点发生翻译后修饰，则该位点上存在一个质量位移，这个质量位移可以在一级谱图和二级谱图上得以体现。例如，蛋白质的某个赖氨酸上发生乙酰化修饰，会导致此位赖氨酸增加42 Da的质量位移。通过对质谱数据的解析，可以对修饰类型及修饰发生的位点进行鉴定，因此生物质谱技术可以给蛋白质新修饰类型的发现和验证提供最为直接可靠的证据。组蛋白修饰参与调控许多重要的细胞生物学过程，如激活或抑制基因转录、DNA修复等表观遗传学现象，并与组织器官发育，细胞的发育、分化和正常功能等生理现象密切相关。研究发现，组蛋白修饰调控的异常与包括肿瘤、神经退行性、自身免疫在内的许多疾病的发生发展有密切关系。正由于组蛋白修饰在许多生理和病理过程中所起的关键作用，组蛋白修饰生物学的研究一直是过去20年来生物医学研究的热点。赖氨酸巴豆酰化和酪氨酸羟基化，并证明了赖氨酸巴豆酰化与基因活化密切相关，而且与减数分裂后期小鼠精子细胞的活性基因密切相关，提示该修饰可能是与精子发育密切相关的新型表观遗传调控因子。在众多赖氨酸修饰类型中，赖氨酸甲基化修饰对细胞染色质功能调控至关重要，甲基化修饰调控酶也是目前重要的药物靶标。然而由于技术局限，非组蛋白赖氨酸单甲基化修饰底物的富集和系统鉴定是目前的研究难点，极大地限制了赖氨酸甲基化修饰生物学功能的研究。02蛋白质组学在药物研究领域的应用近年来，随着蛋白质组学技术的飞速发展，该技术还被应用于药物的研究领域。尤其在药物的靶标蛋白确认、药物作用机制、寻找病变的基因等研究中发挥了极大的优势 ；在药物的治疗过程中，还可以应用蛋白质组学进行药物疗效的评估，明显提高了药物发现的效率。目前药物研发的策略主要有两类 ：基于靶标的药物研发和基于表型改变的药物发现。两者的区别在于 ：基于表型改变的药物发现是在已知表型改变和疗效的前提下，探索该活性化合物引起的生理生化表现及引起该表现的靶标蛋白 ；而基于靶标的药物研发则是在已知靶标蛋白生物学功能的前提下，在化合物库中筛选能够与该靶标蛋白发生相互作用并改变其生物活性的先导化合物。这两种策略的目的均在于发现活性化合物及其靶标蛋白，并在此基础上对活性化合物进行结构改造优化，并进行构效关系、药理学、毒理学等相关临床前研究。在这两种药物研究策略中，蛋白质组学都发挥着不可替代的作用。目前蛋白质组学已可以在一天的质谱采集时间内，在单个细胞克隆中鉴定出8000～10 000个蛋白质，因此蛋白质组学技术在靶标的鉴定方面具有高效、高准确性的优势。通过比较加“药”组和对照组在全蛋白质表达水平上的差异，并对这些差异蛋白质进行生物信息学分析，可以发现该“药”对细胞生理功能的影响，从而有助于加深对该“药”的用途及作用机制的认识。同时，在寻找药物靶点方面，蛋白质组学可以通过竞争性实验有效地将与药物相互作用的蛋白质富集，通过质谱分析鉴定找到目标靶蛋白，目前这是传统生物学手段所无法实现的。蛋白质组学不仅可以对药物靶标进行鉴定，还可以进一步探索药物与靶标的相互作用对蛋白质–蛋白质相互作用的影响。03展望生物医学研究经历了从20世纪初出现的生理学到20世纪中期分子生物学到21世纪初系统生物学的学科发展历程。这3个研究领域又具有各自方向的特点和限制。生理学主要集中于研究器官组织的功能和代谢作用，但缺乏对细胞内成分的鉴定和区分 ；分子生物学则主要集中于对生物体内成分的鉴定和功能研究，但缺点是研究的不同分子之间的关联性和相互作用性偏少 ；而系统生物学主要集中于对多学科研究领域的整合分析，但是受限于数据的质量和可信度等。因此3个学科的交流可在很大程度上相互促进和补充，有效地加速生命科学的研究，这也是今后生命科学的发展方向。此外，除了基因组、蛋白质组，生命科学领域也在进行着其他组学的研究，包括转录组学、代谢组学等，统称为泛组学（panomics）。越来越多的生命科学实验数据的提供，以及计算机技术的迅猛发展，这一系列的成果都预示着生命科学大数据时代的到来。大数据时代的生命科学研究，不仅在实验数据方面呈现出数量级的快速增长，且数据的复杂性也急剧增加，庞大的生物信息学平台也为大数据的整理分析提供了超高的速度和效率。处于大数据时代的蛋白质组学研究，不仅可以吸取和效仿其他组学的研究手段，同时也可以和其他大数据进行整合分析，从而挖掘出潜在的更有意义的信息，因此这是蛋白质组学的发展机遇 ；同时如果蛋白质组学不能进一步提高和合理地同其他大数据整合，那么也会很容易淹没在大数据的海洋中，因此大数据时代对于蛋白质组学来说也是一大挑战。随着精准医疗（precision medicine）时代的到来，蛋白质组学将成为寻找疾病分子标志物和药物靶标最有效的方法之一，可以让人们突破过去研究的束缚，以全新的、更精确、更完善的视角去认识疾病的发生和发展，精确寻找疾病原因和治疗靶点，最终实现个性化精准诊疗的目的。在对癌症、早老性痴呆、糖尿病等人类重大疾病的临床诊断和治疗方面，蛋白质组学技术具有十分广阔的应用前景，同时也可为相关疾病的早期诊断、药物靶标的发现、治疗和预后提供重要基础。但蛋白质组学要大规模应用于临床治疗研究，还有很长的路要走。蛋白质组的信息只有渗透到具体的生物学问题中才能发挥其优势，为了能够充分了解蛋白质在人体内的功能和作用，必须要充分了解人体内蛋白质的亚型和修饰的功能，而且蛋白质在体内发挥作用还可通过蛋白质复合体和蛋白质相互作用网络来实现，所以高通量、高效地研究人体内蛋白质复合体和蛋白质相互作用网络是蛋白质组学的一个更高的阶段。因此，从一定意义上讲，蛋白质组学的研究是“无止境”的。

深科·浅说蛋白质组研究：生命天书的新解码？前不久，《自然》杂志在线发表了中国科学家在早期肝细胞癌蛋白质组研究领域取得的重大科研成果。这一研究测定了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱，发现了肝细胞癌精准治疗的潜在新靶点——胆固醇酯化酶SOAT1。90%以上的肝癌属于肝细胞癌。对于普通人来说，这一研究最耀眼的成绩，是给治疗最凶险的一类肝细胞癌带来了希望；对于蛋白质组相关科研人员来说，这一成果是“中国人类蛋白质组计划迎来的第一道曙光”。该成果论文的通讯作者、国家蛋白质科学中心（北京）首席科学家贺福初院士认为：“这一成果证明，基因组学不能独打天下，现在轮到蛋白质组学上场了。”回顾此前有关癌症的研究成果，“基因”这个词是在抗癌场景中出现的高频词——科学家相信：人类的某些基因隐藏着打开癌症开关的钥匙。这一思路符合学界对基因组学的一贯期待，贺福初院士介绍：“人们1985年开始酝酿基因组计划的主要动力，就是希望能够通过描绘和破解基因蓝图，揭示人类生老病死的规律和本质。”但人们将基因图谱这本“天书”印出来后，发现解读“天书”依旧是一大难题。1994年澳大利亚科学家Marc Wikins首先提出蛋白质组学这一概念。简单来说，基因承载着人类的遗传物质，而蛋白质是遗传物质传递的最后一个环节，是生命活动的执行者，蛋白质是组成人体所有细胞和组织的重要成分。一个生物系统在特定状态下表达的所有种类的蛋白质就是蛋白质组。1998年，“认为基因组学的发展或许遇到了瓶颈”的贺福初开始转向蛋白质组学研究。2002年，贺福初成为“国际人类蛋白质组计划”的重要参与者，并带领中国科学家牵头实施人类肝脏蛋白质组计划，他相信“基因组学解决不了的问题，或许蛋白质组学能解决”。目前贺福初团队的研究思路与一些美国同行不同。据介绍，贺福初团队的思路是用蛋白质组学驱动的精准医学“领跑”国际精准医疗；而美国的研究主流策略是“蛋白基因组学”，即将蛋白质组的数据用于基因组的注释，蛋白质组的研究仍然需要“背靠”基因组、转录组。科学家们对蛋白质组学研究的价值存在争议。贺福初说，学界更为主流的观点是，蛋白质组学的研究只是基因组学研究的“注解”。而贺福初认为蛋白组研究不是基因组研究的“附庸”。以本次发表在《自然》杂志在线的研究为例，他希望更多人认同蛋白质组研究的价值和作用。贺福初团队的这项研究持续了5年。研究发现，在最凶险的一类肝细胞癌中，胆固醇稳态失调与病发有直接联系，具体来说，胆固醇酯化酶越活跃，这类患者的手术后复发或死亡风险越大。而如果胆固醇酯化酶SOAT1得到抑制，肿瘤的增殖和迁移能力也同时受到有效抑制。他们的研究还发现，胆固醇酯化酶SOAT1在头颈癌、胃癌、前列腺癌、肾癌和甲状腺癌中均和患者较差的术后转移和死亡表现正相关。贺福初认为，这种基于蛋白质组研究的“抗代谢失稳”的抗癌思路，或可成为继抗增殖抗癌疗法和免疫抑制抗癌疗法之后的抗癌新方向。在前不久举行的成果发布会上，施普林格 自然旗下自然科研大中华区总监保罗 埃文斯在祝贺视频中说：“《自然》杂志约有93%的拒稿率，因此这样一篇论文发表出来是一项很大的成就，我深信这项研究工作将为蛋白质组学所引导的精准医学的发展作出有力贡献。”“蛋白组是解读生命天书的利器。”该成果的第一作者、军事科学院军事医学研究院研究员姜颖相信：“蛋白质组学驱动的精准医学时代正向我们走来。”据悉，此前在“蛋白基因组学”研究模式的指导下，美国等国的科学家们已经完成的精准医疗分子分型包括：结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等。张茜 来源：中国青年报