转化医学研究

央广网上海12月19日消息（记者杨静 通讯员朱凡）转化医学国家重大科技基础设施今天（19日）在上海交通大学医学院附属瑞金医院正式落成,，瑞金医院隆重举办转化大楼启用仪式。作为我国“十二五”期间优先安排的十六项重大科技基础设施之一，本次启动仪式标志着国之重器——转化医学大设施从全面建设阶段昂首迈入引领医疗行业、全速发展的阶段。转化医学国家重大科技基础设施今天（19日）在沪启用（央广网发 袁宸桢 摄）2011年以来，囯家在上海、四川成都、北京协和、解放军总医院、陕西西安布局建设转化医学研究设施，形成覆盖全国主要区域的转化医学研究支撑网络。而转化医学国家重大科技基础设施（上海）按照“先行先试”原则于2013年立项，2016年启动全面建设，成为继上海光源大设施及上海蛋白质中心后第三家落户上海的国家级大设施，也是目前我国在生物医疗领域的第一家国家级大设施。仪式上，瑞金医院院长宁光院士介绍，瑞金医院转化医学大楼总投资近10亿元人民币，建筑总面积5.4万平方米，是当今国内首个集临床医学与基础研究于一体的大科学设施。将针对我国重大疾病诊疗中的重大关键技术，重点在肿瘤、代谢性疾病和心脑血管疾病等领域,研究相关发病机理和规律，解决疾病的发生、发展与转归中的重大科学问题。通过搭建系统化、规模化、集成化的科学设施，开展从临床实践到基础研究、医药产品和技术开发再回到临床实践的转化医学研究。上海交通大学党委书记杨振斌表示落户于交大闵行校区和瑞金医院的上海设施，是上海交通大学与瑞金医院整合学术资源和医疗资源，共同建设的国内生命医学领域第一个综合性国家重大科技基础设施，上海交通大学将进一步发挥闵行基地和瑞金基地的双基地优势，深化国际交流合作，构建新型高效的资源共享机制，主动参与或主导卫生与健康领域国际合作，打造转化医学研究合作高端平台。转化医学国家重大科技基础设施今天（19日）在沪启用（央广网发 袁宸桢 摄）国家卫健委科教司刘登峰专员认为，转化医学大设施项目的启用将赋予广大科技工作者和医务工作者新的历史使命，给医学科技工作者搭建了实现文理工医融汇、政产学研用合力的创新智造平台，医院不仅为科研产品转化提供应用场景，也为转化医学科学研究提供源动力，应当建设好、运营好、发展好转化医学大设施，发挥其作为国家级平台的支撑服务作用，走出了一条具有桥接基础医学和临床医学的、具有中国特色的科技创新道路。启动仪式后，科学家们共同为欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)中国临床创新合作中心揭牌，并举行“转化医学奖”以及“陈家伦许曼音教育基金”的颁奖仪式。上海交通大学医学院附属瑞金医院党委书记瞿介明代表瑞金医院与上药集团、复星集团、信达等七家医药行业领军企业完成了合作签约，医院和企业的合作将使得双方在技术领域的集群优势进行充分融合，通过在未来开展紧密合作，以转化医学技术研发为核心板块，重点发力，进一步提升双方在医疗行业的领先优势。随后，与会人员依次参观了瑞金转化大楼内的四大重器：多功能智慧临床研究病房转化医学大设施内共设300张临床研究床位，所有床位通过智能设备及信息化技术组成多功能智慧临床研究集群，每个床单元具备自动感知，临床研究数据自主集采功能。50间万级层流研究性病房，单体研究机构临研床位规模世界第一。人体数字化能量代谢监测平台（代谢仓群）全世界首家人体数字化能量代谢监测平台，由多达8台代谢仓（单体研究机构数量全世界第一）组成代谢仓群，其中环境模拟代谢仓可模拟低压低氧等人类生存极端情况，对人体在静息、日常、运动等各种状态进行精确的能量代谢监测。自动化临床生物样本库+百万人数据库全世界首家实现全气动传输、深低温存储、可扩展的生物样本自动化存储运送体系。通过转化医学大楼内的气动物流体系，将大气动（大楼）与小气动（样本库）结合，临床生物样本可以方便快捷的在实验室与样本库之间实现自动化传输、存取和整理，做到“让样本飞”的远程智能化。生物信息技术服务平台瑞金医院现有研究设施作为配套，与转化医学大设施公共技术平台形成合力打造转化医学公共服务能力。现有高通量测序平台、药筛平台、质谱平台等科学研究平台，一加一大于二，将转化医学服务空间延伸至5.4万平方之外。作为国家重大科技基础设施（上海）的学术代表作，同期举办的转化医学论坛邀请到了Ronni Gamzu和Gary D.Hammer等知名科学家，由转化医学国家重大科技基础设施（上海）主任陈赛娟院士领衔，多位专家学者围绕重大疾病转化医学研究及肿瘤创新治疗与药物研发两个主题与各路专家进行深入的探讨，为中国医疗卫生事业尤其是转化医学的传承和发展献计献策。转化医学国家重大基础设施（上海）的建设过程，从2013年7月立项，2016年3月开工，再从2019年初闵行基地试运行，到2020年12月瑞金转化大楼启用，标志着首个国家级转化医学大设施正式落成并投入运营。大设施的建设得到了国家发改委、教育部、卫生健康委、上海市政府的鼎力支持，也得到了其他四家转化医学大设施联盟单位的热情襄助。上海交通大学和瑞金医院通力合作、携手共建，在高质量人才队伍建设机制、仪器设备开放共享机制、产学研协同机制、国际合作交流机制等方面积累了较为丰富的建设经验，并在跨学科人才联合培养机制、科学数据共建共享机制方面进行了深入探索。转化医学国家重大科技基础设施（上海）由闵行基地与瑞金基地两部分组成，瑞金基地建筑面积5.4万平方米，位于上海市黄浦区上海交通大学医学院附属瑞金医院内。建筑高度56米，层高16层，分为地上13层，地下3层。将依托上海医疗、多学科优势，利用社区健康网络和医联网信息资源，通过搭建系统化、规模化、集成化的科学设施，开展从临床实践到基础研究、医药产品和技术开发再回到临床实践的循环往复的转化医学研究。

图说：启动仪式现场 新民晚报记者 徐程 摄（下同）新民晚报消息 今天，历经两个五年规划的转化医学首个国家重大基础设施在上海交通大学医学院附属瑞金医院正式落成，瑞金医院举办转化大楼启用仪式。近年来，伴随国家创新驱动战略的实施和相关政策的落地，医学创新转化备受关注。转化医学国家重大科技基础设施（上海）按照“先行先试”原则于2013年立项，2016年启动全面建设，成为继上海光源大设施及上海蛋白质中心后第三家落户上海的国家级大设施，也是目前我国在生物医疗领域的第一家国家级大设施。仪式上，瑞金医院院长宁光院士介绍，瑞金医院转化医学大楼总投资近10亿元人民币，建筑总面积5.4万平方米，是当今国内首个集临床医学与基础研究于一体的大科学设施。将针对我国重大疾病诊疗中的重大关键技术，重点在肿瘤、代谢性疾病和心脑血管疾病等领域，研究相关发病机理和规律，解决疾病的发生、发展与转归中的重大科学问题。通过搭建系统化、规模化、集成化的科学设施，开展从临床实践到基础研究、医药产品和技术开发再回到临床实践的转化医学研究。上海交通大学党委书记杨振斌表示，落户于交大闵行校区和瑞金医院的上海设施，是上海交通大学与瑞金医院整合学术资源和医疗资源，共同建设的国内生命医学领域第一个综合性国家重大科技基础设施，上海交通大学将进一步发挥闵行基地和瑞金基地的双基地优势，深化国际交流合作，构建新型高效的资源共享机制，主动参与或主导卫生与健康领域国际合作，打造转化医学研究合作高端平台。启动仪式后，科学家们共同为欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)中国临床创新合作中心揭牌，并举行“转化医学奖”以及“陈家伦许曼音教育基金”的颁奖仪式。上海交通大学医学院附属瑞金医院党委书记瞿介明代表瑞金医院与上药集团、复星集团、信达等七家医药行业领军企业完成了合作签约，医院和企业的合作将使得双方在技术领域的集群优势进行充分融合，通过在未来开展紧密合作，以转化医学技术研发为核心板块，重点发力，进一步提升双方在医疗行业的领先优势。瑞金转化大楼内共有四大重器：多功能智慧临床研究病房转化医学大设施内共设300张临床研究床位，所有床位通过智能设备及信息化技术组成多功能智慧临床研究集群，每个床单元具备自动感知，临床研究数据自主集采功能。50间万级层流研究性病房，单体研究机构临研床位规模世界第一。图说：多功能智慧临床研究病房人体数字化能量代谢监测平台（代谢仓群）全世界首家人体数字化能量代谢监测平台，由多达8台代谢仓（单体研究机构数量全世界第一）组成代谢仓群，其中环境模拟代谢仓可模拟低压低氧等人类生存极端情况，对人体在静息、日常、运动等各种状态进行精确的能量代谢监测。图说：人体数字化能量代谢监测平台自动化临床生物样本库+百万人数据库全世界首家实现全气动传输、深低温存储、可扩展的生物样本自动化存储运送体系。通过转化医学大楼内的气动物流体系，将大气动（大楼）与小气动（样本库）结合，临床生物样本可以方便快捷的在实验室与样本库之间实现自动化传输、存取和整理，做到“让样本飞”的远程智能化。生物信息技术服务平台瑞金医院现有研究设施作为配套，与转化医学大设施公共技术平台形成合力打造转化医学公共服务能力。现有高通量测序平台、药筛平台、质谱平台等科学研究平台，一加一大于二，将转化医学服务空间延伸至5.4万平方之外。作为国家重大科技基础设施（上海）的学术代表作，同期举办的转化医学论坛邀请到了Ronni Gamzu和Gary D.Hammer等知名科学家，由转化医学国家重大科技基础设施（上海）主任陈赛娟院士领衔，多位专家学者围绕重大疾病转化医学研究及肿瘤创新治疗与药物研发两个主题与各路专家进行深入的探讨，为中国医疗卫生事业尤其是转化医学的传承和发展献计献策。作为我国“十二五”期间优先安排的十六项重大科技基础设施之一，本次启动仪式标志着国之重器——转化医学大设施自12月19日这一天正式从全面建设阶段昂首迈入引领医疗行业、全速发展的阶段。在为国内转化医学研究的发展添砖加瓦的同时，开启持久、开放、多元的转化医学“黄金时代”。上海交通大学和瑞金医院通力合作、携手共建，在高质量人才队伍建设机制、仪器设备开放共享机制、产学研协同机制、国际合作交流机制等方面积累了较为丰富的建设经验，并在跨学科人才联合培养机制、科学数据共建共享机制方面进行了深入探索。上海市副市长宗明、上海市人大常委会副主任蔡威、国家卫生健康委员会科技教育司监察专员刘登峰、国家教育部科学技术司副司长张国辉参加会议，全国人大常委会副委员长陈竺通过视频连线对启用仪式表示由衷的祝贺并对大设施的未来发展给予深切期盼。通讯员 朱凡 新民晚报记者 左妍

转化医学国家重大基础设施率先在上海落成。转化医学国家重大科技基础设施(上海)由闵行基地与瑞金基地两部分组成。国家卫健委科教司刘登峰专员认为，转化医学大设施项目的启用将赋予广大科技和医务工作者新的历史使命，给医学科技工作者搭建了实现文理工医融汇、政产学研用合力的创新智造平台。医院不仅为科研产品转化提供应用场景，也为转化医学科学研究提供源动力。转化医学(Translational Medicine)是将基础医学研究和临床治疗连接起来的一种新的思维方式，加快了科学研究向临床应用转变的产业化过程，缩短了基础研究到临床诊疗之间的距离。刘登峰指出，应当建设好、运营好、发展好转化医学大设施，发挥其作为国家级平台的支撑服务作用，走出一条连接基础医学和临床医学、具有中国特色的科技创新道路。启动仪式后，科学家们共同为欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)中国临床创新合作中心揭牌。瑞金医院与多家医药行业领军企业合作签约。医院和企业的合作将使得双方在技术领域的集群优势进行充分融合，未来通过开展紧密合作，以转化医学技术研发为核心板块，重点发力，提升医院和企业在医疗行业的领先优势。据悉，伴随国家创新驱动战略的实施和相关政策的落地，医学创新转化备受关注。2011年，中国工程院院士王振义建议大力开展转化医学研究，提高医疗服务水平，由此正式拉开了中国转化医学建设的帷幕。囯家在上海、四川成都、北京协和、解放军总医院、陕西西安布局建设转化医学研究设施，形成覆盖全国主要区域的转化医学研究支撑网络。转化医学国家重大科技基础设施(上海)2016年启动全面建设。中国工程院院士、瑞金医院院长宁光介绍，瑞金医院转化医学大楼总投资近10亿元人民币，建筑总面积5.4万平方米，是集临床医学与基础研究于一体的大科学设施；今后，将针对中国重大疾病诊疗中的重大关键技术，重点在肿瘤、代谢性疾病和心脑血管疾病等领域，研究相关发病机理和规律，解决疾病的发生、发展与转归中的重大科学问题；通过搭建系统化、规模化、集成化的科学设施，开展从临床实践到基础研究、医药产品和技术开发再回到临床实践的转化医学研究。瑞金基地建筑面积5.4万平方米，位于上海交通大学医学院附属瑞金医院内。走进当日启用的转化医学大楼，记者了解到，所有床位通过智能设备及信息化技术组成多功能智慧临床研究集群，每个床单元具备自动感知，临床研究数据自主集采功能。50间万级层流研究性病房，单体研究机构临研床位规模位列世界前茅。记者看到，人体数字化能量代谢监测平台，由8台代谢仓组成代谢仓群，其中环境模拟代谢仓可模拟低压低氧等人类生存极端情况，对人体在静息、日常、运动等各种状态进行精确的能量代谢监测。同日举办的转化医学论坛邀请多位世界知名科学家，围绕重大疾病转化医学研究及肿瘤创新治疗与药物研发主题深入探讨，为中国医疗卫生事业，尤其是转化医学的传承和发展献计献策。文/记者 陈静 朱凡内容来自中国新闻网

11月16至20日，由国家转化医学研究中心（上海）（简称转化中心）和瑞金医院临床研究中心共同组织的临床研究培训在瑞金医院成功举办。12月中旬，国家转化医学研究中心（上海）即将开幕，300张研究型病床也将投入使用，如何不断提升转化中心医护人员对临床试验质量管理的认知，提高中心临床研究水平，为转化中心高质量、高水平的运行做好准备，需要大家不断学习。在培训班开班仪式上，转化中心主任陈赛娟院士指出建立专职临床研究队伍、提升临床研究水平对于创新药物成果转化具有重要的意义。她做了题为《产学研合作治疗复发/难治性多发性骨髓瘤临床试验风险控制研究》的讲座，结合实例与学员们分享了临床研究中的经验与教训，指导学员们如何做高水平的临床研究。瑞金医院副院长沈柏用做《临床研究的意义和概论》的报告，着重于阐明真实世界的研究和随机对照临床试验的区别和意义，并介绍了瑞金医院临床转化研究平台组织构架和工作思路。培训课程分为临床试验法规与质量管理、临床试验的设计及统计学的应用、数据库与样本库建设、临床研究成功案例介绍等四大专题。上海交通大学医学院临床研究中心副主任王炳顺教授，复旦大学药学院临床药学与药事管理系副主任项小强教授，瑞金医院副院长、心外科主任赵强教授，血液科主任李军民教授、高血压科主任王继光教授、科技发展处处长徐懿萍研究员、长海医院神经外科杨鹏飞副教授等以及来自医药企业的高水平专家前来授课。专家们结合他们在临床试验的设计、组织、实践、管理、质控中的经验进行授课，奉献了精彩的学术盛宴。中心主任陈赛娟院士表示，12月中旬，转化中心临床研究核心基地——瑞金医院转化医学大楼内的300张研究型病床即将正式投入启用，今后必将有力推动创新性疗法、药物、技术、诊断试剂在临床的实践。转化中心本次临床研究培训班的举办非常及时，也非常必要，对未来开展临床研究都将起到重要的指导作用。此外，她指出，今后中心将定期开展临床研究培训，逐步完善临床研究专业课程体系，也希望在国家教育部和交大转化医学研究院的大力支持下，能够将临床试验研究质量管理纳入到医学专业课程。【来源：上海交通大学医学院附属瑞金医院】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

12月19日，转化医学国家重大科技基础设施（上海）瑞金基地正式启用。上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授、中国工程院院士、国家最高科技奖获得者王振义，中国工程院副院长、中国工程院院士王辰，上海市人大常委会副主任蔡威，上海市人民政府副市长宗明，上海交通大学党委书记杨振斌，南开大学校长、中国工程院院士曹雪涛，上海市政府副秘书长、党组成员顾洪辉，国家卫生健康委员会科技教育司监察专员刘登峰，国家教育部科学技术司副司长张国辉，上海市各委办局、北京中咨公司、转化医学国家重大科技基础设施（上海）学术委员会各位委员/院士、转化医学大科学设施联盟成员单位领导和首席科学家院士、上海交通大学及医学院领导等出席仪式，全国人大常委会副委员长陈竺院士通过视频致辞。瑞金医院院长宁光院士在欢迎词中介绍，转化医学上海设施是当今国内首个集临床医学与基础研究于一体的大科学设施。将针对我国重大疾病诊疗中的重大关键技术，重点在肿瘤、代谢性疾病和心脑血管疾病等领域，研究相关发病机理和规律，解决疾病的发生、发展与转归中的重大科学问题。通过搭建系统化、规模化、集成化的科学设施，开展从临床实践到基础研究、医药产品和技术开发再回到临床实践的转化医学研究。上海交大党委书记杨振斌表示，落户于交大闵行校区和瑞金医院的两个基地，通过整合学术资源和医疗资源，组成国内生命医学领域第一个综合性国家重大科技基础设施。上海交大将进一步发挥双基地优势，深化国际交流合作，构建新型高效的资源共享机制，主动参与或主导卫生与健康领域国际合作，打造转化医学研究合作高端平台。国家卫生健康委员会科技教育司监察专员刘登峰、国家教育部科学技术司副司长张国辉、上海市副市长宗明参加会议并致辞，全国人大常委会副委员长陈竺通过视频连线对启用仪式表示由衷的祝贺并对大设施的未来发展给予深切期盼。本次启动仪式标志着国之重器——转化医学大设施自12月19日这一天正式从全面建设阶段昂首迈入引领医疗行业、全速发展的阶段。在为国内转化医学研究的发展添砖加瓦的同时，开启持久、开放、多元的转化医学“黄金时代”。出席会议的其他领导包括：上海市人大常委会副主任蔡威、上海交大常务副校长丁奎岭、副校长奚立峰、副校长徐学敏、副校长陈国强、医学院党委书记范先群、上海交大原党委书记马德秀、原校长张杰等。2011年，获得国家最高科学技术奖的王振义院士致信建议，在我国大力开展转化医学研究，提高我国的医疗服务水平，更好地服务于国民健康，也由此正式拉开了我国转化医学建设的帷幕。国家在上海、四川成都、北京协和、解放军总医院、陕西西安布局建设转化医学研究设施，形成覆盖全国主要区域的转化医学研究支撑网络。转化医学国家重大科技基础设施（上海）按照“先行先试”的原则于2013年立项，2016年启动全面建设，成为继上海光源大设施及上海蛋白质中心后第三家落户上海的国家级大设施，也是目前我国在现代医学领域的第一家国家级大设施。转化医学国家重大科技基础设施（上海）由闵行基地与瑞金基地两部分组成，瑞金基地建筑面积5.4万平方米，位于上海市黄浦区上海交通大学医学院附属瑞金医院内。建筑高度56米，层高16层，分为地上13层，地下3层。将依托上海医疗、多学科优势，利用社区健康网络和医联网信息资源，通过搭建系统化、规模化、集成化的科学设施，开展从临床实践到基础研究、医药产品和技术开发再回到临床实践的循环往复的转化医学研究。【来源：上海交通大学】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

小鼠模型已经成为研究基因功能与致病机制、建立人相关疾病模型和评价研发药物安全性与有效性等生物医药研究不可取代的模式动物。转化医学研究就是针对来自临床患者实际问题，通过实验室包括分子、细胞及模式动物的相关基础及临床前研究，最终实现解决临床所面临的已知与未知的难题。所以，转化医学研究解决问题的思路与策略，就是将临床问题，通过实验室基础研究与临床前动物实验研究相结合，再将研究成果最终转化到临床实际应用的过程。如何应用小鼠模型发高质量文章？应用小鼠模型开展临床前相关研究，是实现基础研究转化至临床应用的重要桥梁，而要想建立如此至关重要的连接桥梁，构建人源化小鼠模型是临床前研究必不可少的强有力工具。过去的研究实践告诉我们，要想发高质量水平的文章，理想的研究策略就是通过从临床实践中寻找与发现与疾病发生相关的潜在新基因，构建相应的基因编辑小鼠模型，以研究证实潜在疾病相关基因与人疾病的因果关系及其致病相关机制，从而为建立人相关疾病小鼠模型奠定基础，也为评价人相关疾病的临床治疗药物及方法的临床前研究创造了条件。再此，我通过分享我们客户今年发表于国际著名期刊《Circulation》上的高分文章《In Vivo AAV-CRISPR/Cas9-mediated Gene Editing Ameliorates Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia》成功案例，进一步说明如何应用基因编辑小鼠模型，开展相关基因与疾病相互关系，以及如何通过该基因编辑小鼠模型，评估基因治疗疾病有效性等方面的研究思路策略与技术方法。1.家族性高胆固醇血症小鼠疾病模型的建立文章作者首先从家族性高胆固醇血糖临床纯合子患者中（表现为血浆中高胆固醇和低密度脂蛋白升高，以及血动脉粥样硬化等表型），筛查到低密度脂蛋白受体（LDLR）未知新突变（比如E207X），且在体外细胞实验中证实，表达突变LDLR基因与其功能改变具有相关性。那么，如何证实该新发现的点突变与家族性高胆固醇血症与动脉粥样硬化的因果关系？作者明白，只依赖体外实验结果是很难具有真正说服力的，因此，作者计划在小鼠体内复制人LDLR-E207X点突变，以研究该基因新突变与疾病发生的关系。作者找到我们赛业生物寻求帮助，构建LDLR-E207X点突变小鼠模型。我们通过比对人LDLR与小鼠Ldlr基因序列，找到对应人LDLR E207X点突变位于小鼠Ldlr的E208X位置，应用CRISPR/Cas9基因编辑技术，设计相应的gRNA系列及供体DNA，通过显微原核注射方法，成功构建Ldlr-E208X点突变小鼠模型。研究结果表明，因为该点突变引入终止密码，导致小鼠Ldlr蛋白表达功能缺失，且该小鼠模型在高脂饮食诱导下出现明显高胆固醇血症及动脉粥样硬化表型。通过构建Ldlr-E208X点突变小鼠模型，作者不仅证实了Ldlr-E208X点突变与临床患者高胆固醇血症及动脉粥样硬化间的因果关系，而且也建立该疾病的小鼠模型。2.AAV-CRISPR/Cas9基因治疗在此小鼠模型基础上，作者进一步探索基因修正疗法治疗该疾病的可能性与效果。应用肝特异性血清型AAV8载体介导的CRISPR/Cas9基因治疗技术，通过分别构建肝特异性表达AAV8-Cas9和AAV8-gRNA加正常Ldlr供体的表达载体，采用皮下注射方法治疗刚刚出生的Ldlr-E208X点突变小鼠，结果证实，经AAV8-CRISPR/Cas9基因治疗后，小鼠体内正常Ldlr蛋白表达出现一定程度恢复，且小鼠的高胆固醇血症及动脉粥样硬化表型也都获得一定程度的改善，表明AAV8-CRISPR/Cas9体内Ldlr修复治疗具有一定效果。作者通过从临床患者中发现可能的新致病基因，到构建点突变小鼠模型，证实该基因点突变与疾病的因果关系，再到证明AAV8-CRISPR/Cas9基因治疗，可以缓解疾病表型的验证，并最终提出了该疾病发生机制与治疗假说，即因LDLR E207X点突变，使该基因功能损伤，导致血中LDL含量增加，从而引起高胆固醇血症及动脉粥样硬化表型。而借助AAV8-CRISPR/Cas9表达载体修正肝脏LDLR基因功能，具有较低血中LDL作用，从而发挥缓解高胆固醇血症及动脉粥样硬化的治疗作用。该文章无论从研究思路与策略，再到技术方法，都为我们今后应用基因编辑小鼠模型，开展相关基因功能研究，疾病模型的建立，以及治疗方法及其效果评价提供了非常好的参考借鉴作用。为什么要构建人源化小鼠模型？人源化小鼠模型有哪几种类型？过去人们提起人源化小鼠模型，首先想到是应用免疫缺陷小鼠，移植人细胞或组织，使小鼠体内含人免疫系统的人源化小鼠模型。然而，现在的人源化小鼠模型概念已扩展到包括，应用基因编辑技术，导入人相关基因，或者应用无菌小鼠，移植人肠道微生物等方法实现。所以，所谓人源化小鼠模型，就是指通过移植或基因编辑技术方法，将人细胞组织、人基因或人肠道微生物导入小鼠体内，构建的使小鼠体内含有人相关细胞或组织、基因或肠道微生物等类型的小鼠模型。为什么要构建人源化小鼠模型？由于人与小鼠作为不同物种，在遗传学、解剖学、生理病理及代谢等方面虽然有相似性，但也自然有许多不同，特别是其免疫系统存在明显差异，从而也限制了某些人致病病原体致病机制及抗感染/肿瘤微环境的相互作用等领域的研究，比如HIV病毒、登革热病毒、肝炎病毒、冠状病毒等感染人体病毒，小鼠却完全或非常不易感。通过将人源细胞移植至免疫缺陷小鼠体内，构建人源化免疫系统小鼠模型，使这类小鼠模型成为感染人病毒的易感模式动物，有助于建立人病毒病原体感染研究的小鼠模型。将肿瘤患者肿瘤组织移植免疫缺陷小鼠建立的PDX小鼠模型，也已成为当前临床肿瘤精准治疗的重要策略与技术方法，然而，如何真实反映与评价人源免疫细胞与肿瘤微环境在抗肿瘤免疫治疗中发挥的作用，则需要建立更加有效的人免疫反应体系小鼠模型。比如，CAR-T和免疫检测点抑制剂的抗肿瘤作用是离不开相关免疫细胞的参与，因此，构建含人源免疫细胞系统的人源化小鼠模型，在有效验证与评估抗肿瘤免疫治疗作用中发挥了至关重要的作用。近年来，抗CTLA-4和抗PD-1抗体作为免疫检测点（ICP）抑制剂临床抗肿瘤免疫治疗的成功，让人们看到了此类人源治疗性抗体研发的巨大发展前景。由于抗ICP人源抗体是针对人靶点，因此，如果计划应用小鼠模型，对抗ICP人源抗体的安全性与有效性进行临床前体内验证与评估，则需要借助基因编辑技术，比如CRISPR/Cas9或TurboKnockout（赛业生物建立的改良版ES打靶）技术，对小鼠相关抗体靶点基因进行人源化修饰，建立基因编辑的人源化ICP小鼠模型。目前我们也提供相关ICP人源化商品鼠，包括hCTLA-4、hPD-1、hGITR、hVISTA、hOX40、hCD28和hCD39等。另外，人体肠道微生物组已被认为是人体超级生物体的组成部分，是维持人体生态平衡重要器官之一。近来来，关于肠-脑轴和肠-肝轴概念的提出，已越来越说明，人肠道微生物组成不同及多样性，直接或间接影响到人体健康及疾病发生发展，以及药物治疗疾病作用。通过移植人肠道微生物组至无菌小鼠，构建人源化肠道微生物的小鼠模型，无疑有助于研究肠道微生物与疾病发生的因果关系、致病机制、药物治疗影响特殊微生物群等相关领域的发展。BRGSF新型免疫缺陷小鼠特征及其优势？通过移植人细胞/组织至免疫缺陷小鼠方法，在小鼠体内重建人源免疫系统，被人们传统意义上，最早称之为人源化小鼠模型，而免疫缺陷小鼠则是该类人源化小鼠模型构建的基础。上世纪60年代初，免疫缺陷小鼠由早期的T细胞缺陷的裸鼠开始、经历了T细胞和B细胞缺陷的SCID小鼠，T细胞、B细胞和部分先天免疫细胞缺陷的NOD-SCID小鼠，发展到在NOD-SCID遗传背景基础上，通过敲除IL-2rg受体，分别构建了更为严重免疫缺陷（T/B/NK细胞缺陷）的NOG（2002年）和NSG （2005年）小鼠的重要里程碑阶段。另外，在BALB/c遗传背景小鼠基础上，通过敲除Rag2和IL-2rg受体，构建与NOG/NSG免疫缺陷相似的BRG小鼠（2005年）。近年来，为了提高人源髓系细胞在小鼠体内的移植效率，人们又在NOG/NSG小鼠基础上，引入有利于人源髓系细胞发育成熟的人相关细胞因子，比如GM-CSF、IL-3和SCF等，分别构建了NOG-EXL和NSG-SGM3的改良型免疫缺陷小鼠。虽然，作为NOG/NSG构建基础的NOD-SCID小鼠，利用了NOD小鼠先天免疫部分缺陷与Sirpa基因变异特征，有利于人源细胞移植的优势，但NOD-SCID遗传背景小鼠也存在明显的先天不足，比如NOD背景小鼠中补体5基因功能损失，导致无法实现补体依赖性细胞毒杀伤作用（CDC）；而SCID背景小鼠又表现对放射性敏感性增加的特性，使其对某些基因毒性药物更加敏感，并容易发生自发性肿瘤形成的现象。另外，由于NOG-EXL和NSG-SGM3改良型免疫缺陷小鼠引入过表达的人相关细胞因子，使该类免疫缺陷小鼠移植人源细胞后，容易引起小鼠贫血现象，从而缩短了人源化小鼠模型的使用窗口期（一般也只有3～7个月时间）。BRG免疫缺陷小鼠是基于BALB/c遗传背景的小鼠，由于其Sirpa基因无法与人单核/巨噬细胞表面的CD47结合，形成“do-not-eat me”现象，因而不利于提高人源细胞移植效率。然而，由于BRG小鼠是直接通过敲除Rag2基因，实现小鼠T/B细胞功能缺陷，从而克服了SCID基因破坏引起的不足。而通过成功引入NOD-Sirpa至BRG遗传背景的小鼠上，建立的BRGS小鼠，克服了原先BRG 小鼠的不足，大大增加了其移植人源细胞的效率。且在BRGS小鼠基础上，敲除髓系细胞发育成熟相关的小鼠Flt3基因，成功构建的BRGSF新型免疫缺陷小鼠（2017年）更显示其独特的优势。与目前同类NOG-EXL和NSG-SGM2改良型免疫缺陷小鼠比较，在人源细胞（比如人CD34+造血干细胞）移植效率方面，特别是人髓系细胞（比如DC细胞），以及人源细胞在小鼠体内有效存活时间等方面，BRGSF新型免疫缺陷小鼠都表现有明显提高，再加上BRGSF小鼠无补体5及SCID基因的缺失，确保了该免疫缺陷小鼠作为有效评价CDC作用相关策略临床前研究的可能性。另外，因为没有采用转基因技术导入人相关细胞因子（如GM-CSF和IL-3等），也避免由此可能引起的移植小鼠出现贫血现象，使重建的人源免疫系统在BRGSF小鼠体内至少可以维持一年以上，大大提高了人源化小鼠模型的使用效率。BRGSF小鼠模型是抗体药物研发、疫苗开发、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的功效和安全性以及髓系发育研究的宝贵工具。此外，由于在BRGSF植入人造血细胞效率极高，因此它是制备免疫系统人源化（HIS）小鼠以研究和预测人类体内免疫反应的最佳模型。目前，我们赛业生物可为科研与医药研发等相关研究领域提供该种BRGSF免疫缺陷小鼠产品及相关技术服务。我们相信，BRGSF新型免疫缺陷小鼠的成功构建，将会极大促进人源化小鼠模型在转化医学研究中的应用。俞晓峰博士 赛业生物高级科学家国际知名模式动物和细胞生物学专家。1995年于军事医学科学院博士毕业后，先后就任于耶鲁大学医学院、iTL基因打靶公司（作为资深科学家负责基因工程小鼠模型研发方案与策略设计）和纽约大学医学院。2010-2013年期间担任美国ASC生物技术公司研发部总监、服务部总监以及斯坦福生物技术公司副总裁等职务。目前任职于赛业生物科技，主要负责转基因鼠及基因敲除鼠平台的技术工作，其研究成果多次发表在Nature Immunology、Mol Cell Biol等高水平杂志上。

封面新闻记者宁芝11月26日，15位国内知名院士集聚“2020华西转化医学国家重大科技基础设施院士论坛”，围绕建设“国际一流、装备先进、高度综合集成、开放共享”的生物治疗转化医学设施带来新的启迪等话题开展深入探讨。这也是华西医院院士论坛历年来院士莅临最多的一次。“2020华西转化医学国家重大科技基础设施院士论坛”现场记者从现场了解到，2013年国家发改委总体规划在我国建设5个转化医学国家重大科技基础设施，由四川大学牵头申报的生物转化医学国家重大科技基础设施（四川）项目作为继上海交大后全国第二个获批立项开建项目，这也是我国首个生物治疗转化医学国家重大科技基础设施，是国家“十二五”规划布局建设的重点项目之一。该项目充分发挥了四川大学华西医院的临床优势、成都国家生物产业基地以及西南地区区域性的医疗资源优势。项目主要建设内容包括生物制剂筛选、生物制剂制备、临床转化验证和支撑技术平台等4个转化研究系统平台，总面积约8万平方米。项目建成后，将成为全球建设规模最大、装备最先进、高度综合集成、高度开放共享、国际先进的生物治疗转化医学研究设施，可供2500名科学家开展研究工作，主要针对肿瘤、心脑血管等重大疾病，研究和开发肿瘤免疫治疗、基因治疗、疫苗、组织工程和干细胞等生物治疗技术及临床转化应用。该项目历经400余次会议，先后修订《项目建议书》《可研报告》共计28稿，2栋研究大楼分别于2017年12月和2018年8月开工建设，目前均已封顶并计划于明年年初投入运行。这标志着定位于“国际一流、装备先进、高度综合集成、开放共享” 的生物治疗转化医学设施即将开启新时代的创新引擎。“2020华西转化医学国家重大科技基础设施院士论坛”现场转化医学中心首席科学家魏于全院士在现场介绍，转化医学国家重大科技基础设施建成后将显著提升我国转化医学研究的自主创新能力，预计将生物治疗成果从基础研究到临床应用的时间缩短30%-50%。什么是转化医学？四川大学华西医院李为民院长在接受记者采访时表示，转化医学就是我们在医治病人的过程中，发现一些临床问题，针对这些问题去做实验室研究，发现一些科学问题，再根据这些科学问题提出解决方案。这些方案包括新药物、新诊断方法、新试剂、新材料等。再根据解决方案研发出相应的试剂或材料，应用于临床或验证是否能够提高医疗质量、改善医疗效果。四川大学华西医院李为民院长“这是一种来自临床，通过研究又回到临床的过程。”李为民院长表示，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室研发的重组蛋白新冠疫苗就是转化医学的典型案例，“目前该疫苗正在进入二期临床试验，将很快进入三期临床，预计在明年9月前上市。”

张超说：“人的一生要遇到很多难，很多事情往往都会事与愿违，只有一颗强大的内心才能抵御寒风”。科研是一件至简至真的事情，生命科学是非常有魅力的一个学科，只要保持一颗对科研满腔热情的初心，就一定可以在这个领域里做出好成绩。大咖丨张超来源丨人民政协网编辑丨华夏源干细胞张超中共中央组织部青年千人同济大学生命科学与技术学院副院长张超，上海市高校特聘教授（东方学者）、上海市青年科技启明星、中组部青年千人、同济大学生命科学与技术学院副院长。清华大学生物科学与技术系学士；美国俄勒冈健康科学大学沃勒姆学院博士学位，博士期间研究肥胖症的发病机理；美国范德堡大学分子生理与生物物理系博士后。潜心科研十年磨一剑都说兴趣是一个人最好的老师，对生命科学和自然的浓厚兴趣一直伴随着张超的成长。选择生命科学是“从心” 张超小学就对生命科学有了浓厚的兴趣；高中凭借全国生物奥林匹克竞赛金奖的成绩被保送进清华大学生命科学学院；本科毕业后他赴美国深造，在俄勒冈健康医科大学Vollum Institute攻读博士学位，师从美国科学院、医学院双院院士，世界著名生理学家Roger Cone。每当被问到“为什么选择生命科学”，张超总是毫不犹豫地回答“follow my heart”。在世界舞台崭露锋芒清华四年的专注学习为他以后的生命科学研究之路夯实了基础。博士期间更是泡在实验室、图书馆醉心学习。这样的努力很快得到回报，张超在世界上首次发现黑色素皮质激素系统通过神经内分泌通路调节机体能量代谢稳态的分子机理，正式踏上生命科学研究之路。2012年，张超进入美国范德堡大学医学院从事博士后研究。期间他又成功发现全新的肥胖基因MRAP2并阐明了其调控G蛋白偶联受体内源活性的分子机制。同时领导了礼来和葛兰素史克等国际大型制药公司的药物研发工作，相关研究成果在Science、Cell Metabolism、PNAS等顶级期刊上发表。学成必归应报效祖国 出色的研究能力和研究成果，让张超获得了哈佛大学的教职。但出乎所有人意料是，张超毅然决然婉拒了哈佛大学伸过来的橄榄枝，义无反顾地选择了回归祖国。对此张超这样回答：“在美国度过了将近十年的时光，十年时间，我收获了很多。但是，我常常想，在自己的祖国生命医学飞速发展的黄金时期，一名中国人，应当尽己所能，为国家的发展做一些事情。”2014年张超归国成为同济大学生命科学与技术学院最年轻的八零后教授、博士生导师。随后他主持国家科技部、基金委等科研项目10余项，先后入选上海市东方学者，青年科技启明星和中组部“青年千人”等人才计划，2016年被任命为同济大学生命科学与技术学院副院长，成为生命医学界有影响力的青年科学家之一。归国致力干细胞转化医学研究 张超回国后，还致力于学科前沿的干细胞转化医学研究。他利用测序技术揭示出人体能量代谢调控相关基因的多态性特征，在此基础上进一步开发干细胞治疗的相关技术。为治愈重大疾病提供干细胞技术张超认为：“在转化医学领域，中国有着其他西方国家不具备的优势，其中最大的优势是我们的患者多，为临床研究提供了条件。希望在不久的将来能直接用于个体化的器官修复，为最终成功治愈糖尿病等重大疾病提供坚实的干细胞技术基础。”用生命科学提高生命质量 “生命科学研究者的使命就是探索生命科学的规律，把研究成果应用于实践中，提高生命的质量。“张超说。对于未来，张超说：“在未来的几年里，随着测序和分子检测技术的革新以及新型动物模型的出现，中国的精准医学将会进入一个崭新的时代。我们将继续在这个领域努力钻研，不断提升转化医学在健康产业中的重要性，从根本上使我国的精准医学达到世界一流水准。”

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