《中国临床研究》

来源：健康时报原标题：国务院整顿新冠临床研究乱象，43个项目已主动撤销（人民日报健康客户端记者 王月明）截至4月10日9时5分，新型冠状病毒肺炎相关临床试验共有586项，其中43项已主动撤回。4月3日，科技部印发《国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组关于抓好<关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知>落实工作的函》称，临床研究须经医疗机构审核立项，医疗机构应与临床研究负责人签订临床研究项目任务书，并在3个工作日内向核发其医疗机构执业许可证的卫生健康行政部门进行临床研究备案，在医学研究登记备案信息系统上传有关信息。这也就意味着，4月9日是我国新冠肺炎临床试验的立项备案的最后时间，逾期未完成的医疗机构，不得继续开展临床研究工作。新冠病毒项目增至586项 ，43项已主动撤回人民日报健康客户端记者梳理中国临床试验注册中心梳理新冠肺炎研究项目的详单发现，目前共有586项临床研究申报。早在3月份，人民日报健康客户端记者就曾在中国临床试验注册中心梳理新冠肺炎研究项目的详单发现，截至3月5日11时，新冠肺炎相关临床试验注册数量就已达320例。4月10日再次查阅时发现项目数量已从320项升至586项，这也就意味着，在短短一个月的时间内，研发新冠肺炎的申报临床项目增加了266个。而在此次公布的586个临床试验中，发现已有43个临床试验显示已主动撤回。其中包括脐血间充质干细胞方案、人文关怀方案等。临床试验一拥而上，入组患者不足重庆医科大学附属第一医院感染科主任黄文祥接受人民日报健康客户端记者采访时曾表示，“由于试验样本不足，所以撤销了新冠肺炎临床试验。”“武汉新冠肺炎的确临床试验太多，临床医生有时候真是觉得为难。药物太多，不知道用哪个药好。”北京一位援鄂医疗专家表示。瑞德西韦临床试验牵头人、中日友好医院曹彬也曾表示，太多研究挤兑了试验资源，临床项目招募病人变难了。《中华流行病学杂志》2 月 24 日发表的《关于科学、规范、有序地开展新型冠状病毒肺炎相关临床试验的建议》提出，项目众多，而患者数量已经不能满足研究要求，这会导致研究难以获得预期结论。如果样本量不足，对照组的选择不合理，临床研究就难以提供高质量的有效性和安全性证据，使得受试患者、研究者和管理部门的努力付诸东流。按照《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》要求，医疗救治组组织专家研究提出相关药品是否纳入诊疗方案进一步试用的意见。未纳入诊疗方案的“老药”，不宜涉及直接在临床大规模使用。而对违反《通知》、《传染病防治法》、《药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》、《干细胞临床研究管理办法》及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等相关规定和要求的，以及有明显毒副作用或无明确治疗效果的临床研究，科研攻关组应及时要求医疗机构终止研究。

来源：第一财经独家|瑞德西韦中国临床试验发表 中美为何结论相反？权威医学期刊《柳叶刀》4月29日发表了由瑞德西韦中国临床试验负责人、中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士所写的，关于全球首项关于吉利德在研抗病毒药物瑞德西韦的随机双盲对照组、多中心临床试验论文，显示瑞德西韦对于重症患者无显著疗效。同一天吉利德科学公司发布其针对397名患者的开放标签临床III期试验结果显示，瑞德西韦早期治疗效果显著，超过一半患者在两周内出院。美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）所长安东尼·福奇当天表示，瑞德西韦临床试验数据积极，显著缩短了病人恢复的时间，将成为新冠治疗的新标准。针对中美临床试验为何出现截然相反的结果，瑞德西韦中国临床试验负责人曹彬教授向第一财经记者独家表示，研究终点不同导致了结果的差异，中国的研究设计更严格。中国临床试验显示瑞德西韦对重症无效《柳叶刀》最新发表的瑞德西韦首项临床试验论文的通讯作者为中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士。在对2月6日至3月12日期间招募的237名来自武汉10家医院的重症患者进行临床试验后，研究作者通过预先确定的临床试验主要终点得出结论，瑞德西韦用药与临床症状的改善关系不大。从28天死亡率来看，瑞德西韦组和对照组分别为14%和13%；两组的副作用比例分别为66%和64%。此外，临床试验结果还显示临床症状改善的风险率（HR）为1.23。论文称，尽管没有统计学显著性，但是根据预先确定的次要终点发现，与标准治疗的安慰剂组相比，接受瑞德西韦治疗的患者在出现症状后的10天内临床改善时间和有创机械通气时间缩短。“次要终点和亚组分析不能改变研究的主要结论。”曹彬教授在论文发表后对第一财经记者表示。曹彬教授向第一财经记者指出，这是一项设计合理的双盲、安慰剂对照、多中心随机试验。项目执行过程非常严格，极少失访。临床试验结果表明，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可以加快住院患者的病情恢复或降低死亡率。此外，病毒学方面，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。基于上述结论，研究作者认为，今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或新冠保护性抗体联合治疗重症患者是否有效。瑞德西韦中国临床试验设计入组重症患者453名，但最终因入组样本数量不足，试验于4月16日提前终止。《柳叶刀》在发表瑞德西韦中国临床试验论文时，同时刊登了一篇由爱丁堡大学医疗数据主席约翰·诺里（John Norrie）教授撰写的题为《动力不足的临床研究的挑战》的评论文章。诺里教授指出：“缺乏足够的临床试验数据的支撑意味着试验的发现不具有结论性意义。但在大流行病的背景下，数据分享尤其重要，能够快速管理相关的数据集。”他还强调，高质量的随机试验的重要性，认为必须严格确认或者驳斥观察性数据释放出的积极信号，尤其是在疾病疗法的安全性和有效性尚未被验证的情况下。研究终点不同导致相反结论就在《柳叶刀》发表瑞德西韦中国临床数据的同一天，4月29日，吉利德科学公司向外释放积极信号，公布了两个好消息，一是来自美国国立卫生研究院（NIH）的临床试验已经达到主要终点，并且数据正面；二是公布了吉利德开放标签的临床试验，显示至少一半患者接受治疗5天后临床症状改善、出院，并且接受5天用药和10天用药疗效相似。除意大利外，两组患者14天死亡率都只有7%。美国NIH对全球大约1090名患者展开的随机双盲对照临床试验显示，31%的患者在用药后症状出现改善。瑞德西韦治疗组的恢复时间为11天，对照组的恢复时间是15天；瑞德西韦组的死亡率是8%，对照组的死亡率是12%。NIAID所长福奇承认，死亡率的改善没有达到预期。针对中美临床试验的结论为何出现截然相反的结果，曹彬教授对第一财经记者表示：“我们对用药时机有要求，时间窗口在症状出现后的12天以内，但最主要的不同是研究终点的不同，美国NIH的研究终点指标过松。如果我们使用这一指标，估计也是阴性结果。”美国NIH和中国发表在《柳叶刀》的研究与设计均为双盲安慰剂对照临床（RCT），用药方案相同。“但是客观讲，中国瑞德西韦研究设计更加严格，科学性更强。”曹彬教授告诉第一财经记者。从主要终点来看，美国NIH设计的指标为临床恢复时间，中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛，包括住院，但不需要氧疗、出院（但可能仍有活动受限、需要吸氧），相当于我们的1-2级+回家吸氧。”曹彬教授表示。前美国FDA局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）表示：“瑞德西韦更像是新冠疾病治疗工具箱中的一部分，它不是特效药，但是如果能在患者感染的早期使用，可能会对控制疾病的发展有好处。”新冠病毒全球确诊感染人数已经超过300万，死亡人数接近22万。在疫苗研发结果仍然需要等待相当长时间前，找到有效药物对控制疫情是至关重要的。在这样的背景下，市场显然更愿意接受好消息。受吉利德宣布的临床试验结果提振，4月29日美股开盘后，吉利德在短暂停牌后，大涨近10%，吉利德近三个月股价涨幅超过30%。

来源：一财网权威医学期刊《柳叶刀》4月29日发表了由瑞德西韦中国临床试验负责人、中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士所写的，关于全球首项关于吉利德在研抗病毒药物瑞德西韦的随机双盲对照组、多中心临床试验论文，显示瑞德西韦对于重症患者无显著疗效。同一天吉利德科学公司发布其针对397名患者的开放标签临床III期试验结果显示，瑞德西韦早期治疗效果显著，超过一半患者在两周内出院。美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）所长安东尼·福奇当天表示，瑞德西韦临床试验数据积极，显著缩短了病人恢复的时间，将成为新冠治疗的新标准。针对中美临床试验为何出现截然相反的结果，瑞德西韦中国临床试验负责人曹彬教授向第一财经记者独家表示，研究终点不同导致了结果的差异，中国的研究设计更严格。中国临床试验显示瑞德西韦对重症无效《柳叶刀》最新发表的瑞德西韦首项临床试验论文的通讯作者为中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士。在对2月6日至3月12日期间招募的237名来自武汉10家医院的重症患者进行临床试验后，研究作者通过预先确定的临床试验主要终点得出结论，瑞德西韦用药与临床症状的改善关系不大。从28天死亡率来看，瑞德西韦组和对照组分别为14%和13%；两组的副作用比例分别为66%和64%。此外，临床试验结果还显示临床症状改善的风险率（HR）为1.23。论文称，尽管没有统计学显著性，但是根据预先确定的次要终点发现，与标准治疗的安慰剂组相比，接受瑞德西韦治疗的患者在出现症状后的10天内临床改善时间和有创机械通气时间缩短。“次要终点和亚组分析不能改变研究的主要结论。”曹彬教授在论文发表后对第一财经记者表示。曹彬教授向第一财经记者指出，这是一项设计合理的双盲、安慰剂对照、多中心随机试验。项目执行过程非常严格，极少失访。临床试验结果表明，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可以加快住院患者的病情恢复或降低死亡率。此外，病毒学方面，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。基于上述结论，研究作者认为，今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或新冠保护性抗体联合治疗重症患者是否有效。瑞德西韦中国临床试验设计入组重症患者453名，但最终因入组样本数量不足，试验于4月16日提前终止。《柳叶刀》在发表瑞德西韦中国临床试验论文时，同时刊登了一篇由爱丁堡大学医疗数据主席约翰·诺里（John Norrie）教授撰写的题为《动力不足的临床研究的挑战》的评论文章。诺里教授指出：“缺乏足够的临床试验数据的支撑意味着试验的发现不具有结论性意义。但在大流行病的背景下，数据分享尤其重要，能够快速管理相关的数据集。”他还强调，高质量的随机试验的重要性，认为必须严格确认或者驳斥观察性数据释放出的积极信号，尤其是在疾病疗法的安全性和有效性尚未被验证的情况下。研究终点不同导致相反结论就在《柳叶刀》发表瑞德西韦中国临床数据的同一天，4月29日，吉利德科学公司向外释放积极信号，公布了两个好消息，一是来自美国国立卫生研究院（NIH）的临床试验已经达到主要终点，并且数据正面；二是公布了吉利德开放标签的临床试验，显示至少一半患者接受治疗5天后临床症状改善、出院，并且接受5天用药和10天用药疗效相似。除意大利外，两组患者14天死亡率都只有7%。美国NIH对全球大约1090名患者展开的随机双盲对照临床试验显示，31%的患者在用药后症状出现改善。瑞德西韦治疗组的恢复时间为11天，对照组的恢复时间是15天；瑞德西韦组的死亡率是8%，对照组的死亡率是12%。NIAID所长福奇承认，死亡率的改善没有达到预期。针对中美临床试验的结论为何出现截然相反的结果，曹彬教授对第一财经记者表示：“我们对用药时机有要求，时间窗口在症状出现后的12天以内，但最主要的不同是研究终点的不同，美国NIH的研究终点指标过松。如果我们使用这一指标，估计也是阴性结果。”美国NIH和中国发表在《柳叶刀》的研究与设计均为双盲安慰剂对照临床（RCT），用药方案相同。“但是客观讲，中国瑞德西韦研究设计更加严格，科学性更强。”曹彬教授告诉第一财经记者。从主要终点来看，美国NIH设计的指标为临床恢复时间，中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛，包括住院，但不需要氧疗、出院（但可能仍有活动受限、需要吸氧），相当于我们的1-2级+回家吸氧。”曹彬教授表示。前美国FDA局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）表示：“瑞德西韦更像是新冠疾病治疗工具箱中的一部分，它不是特效药，但是如果能在患者感染的早期使用，可能会对控制疾病的发展有好处。”新冠病毒全球确诊感染人数已经超过300万，死亡人数接近22万。在疫苗研发结果仍然需要等待相当长时间前，找到有效药物对控制疫情是至关重要的。在这样的背景下，市场显然更愿意接受好消息。受吉利德宣布的临床试验结果提振，4月29日美股开盘后，吉利德在短暂停牌后，大涨近10%，吉利德近三个月股价涨幅超过30%。此内容为第一财经原创，著作权归第一财经所有。未经第一财经书面授权，不得以任何方式加以使用，包括转载、摘编、复制或建立镜像。第一财经保留追究侵权者法律责任的权利。 如需获得授权请联系第一财经版权部：021-22002972或021-22002335；banquan@yicai.com。文章作者钱童心

来源：每日经济新闻临床试验注册网站ClinicalTrials.gov信息显示，瑞德西韦在中国进行的针对轻型、普通型 COVID-19 患者的临床研究因「入组率低」被暂停。在 ClinicalTrials.gov 网站上可查询到，目前该项研究的招募状态为「Suspended」。ClinicalTrials.gov网站截图此前几天，瑞德西韦在中国进行的针对重症COVID-19患者的临床试验由于入组率低而“暂停”，而最新状态已经更新为“终止”，意味着临床试验提前结束，将不会重新开始。ClinicalTrials.gov网站截图对于两项临床试验提前停止的解释，研究人员在原因说明中写道：“新冠病毒疫情目前已经被较好地控制，无法招募到符合要求的病人。”瑞德西韦在中国的两项COVID-19研究于2月初启动，分别针对轻型、普通型患者（NCT04252664）以及重型患者（NCT04257656），各自拟入组308和453例患者。上述两项临床试验宣布停止后，吉利德科学股价随即大跌近4%。因看好瑞德西韦药物的前景，近三个月来，吉利德科学股价已经累计上涨超过16%。每日经济新闻

9月21-23日，由南京市人民政府主办的“2020南京国际新医药与生命健康产业创新投资峰会”召开。国家部委领导、国家级学协会代表、10余位中外院士、40余位高校科研院和临床试验机构所专家、50多位基金管理合伙人以及100余位上市与拟上市企业负责人，共同探讨中国创新生物医药产业的现状及发展方向。峰会重磅发布了首届年度“中国生物医药产业链创新风云榜”。“中国医学科学院肿瘤医院GCP中心”获评本次风云榜最佳奖项——标杆奖(唯一获奖试验机构)，荣膺2019年最佳临床试验研究机构。该榜单由中国药学会与中国药科大学共同主办的药学杂志《药学进展》编委会组织评选，相关数据来源于新药研发监测数据库、药物综合数据库和药渡数据库。 “中国生物医药产业链创新风云榜”是国内首个涵盖生物医药全产业链的奖项，推选出“产学研介医”各新药研发参与方的优秀代表。评选在国家“重大新药创制”重大专项的引领下，从靶点新颖性、技术先进性、临床需求和研发投入等12个维度，设置打分标准，由院士专家组进行视频连线、网上投票和加权综合评定。作为国内抗肿瘤临床研究的领军单位，中国医学科学院肿瘤医院自1960年启动新中国第一项抗肿瘤新药临床试验以来，在赫捷院士、孙燕院士、徐兵河教授等专家领导下，医院GCP中心以持续引领中国临床研究行业发展为宗旨，以实现中国抗肿瘤临床研究的国际影响力和国际领导力为目标，以建设国际领先的抗肿瘤临床研究、全方位、实体化良性运转的、非盈利医学中心作为矢志不渝的发展目标。2017年，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心在国内率先实现中心化建制，建立了一体的标准化管理和一站式运营模式，提高了临床研究的效率和质量。2018年，医院在国内率先发布《中心办事手册》，全面公开GCP中心工作流程，方便申办方沟通交流。2019年，GCP中心临床试验一体化管理平台上线运行，实现了医院千余项临床试验项目的全程实时动态监管，运用先进科技助力临床试验管理。今年，我院获批首批北京市研究型病房示范建设单位，总面积达1400平方米的GCP中心病房正式启用，临床试验运营环境得到进一步改善。（责任编辑：齐钰）【来源：健康时报网】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

2019年国内临床试验年中报告，一致性评价BE试验占19%来源：药智网/谭九零 随着仿制药质量和疗效一致性评价等政策的出台，临床试验的关注度不断提高。1.药物类别2019年上半年，CDE药物临床试验登记平台总共公示961个临床试验。其中，化学药物745个，生物制品186个，中药/天然药物30个。2.国内试验和国际多中心试验目前药物临床试验平台中的临床试验多以国内试验为主，2019年上半年总计47个国际多中心试验，大多都是3期试验，主要研究安全性和有效性。从药品来看，基本均为新药临床试验。值得一提的是，许多国内企业尤其是创新药企业开始重视国际多中心试验。如：青岛百洋制药有限公司、上海复宏汉霖生物技术股份有限公司、上海海和药物研究开发有限公司、益方生物科技（上海）有限公司、苏州爱美津制药有限公司、药华医药股份有限公司、百济神州（北京）生物科技有限公司、上海恒瑞医药有限公司、上海岸迈生物科技有限公司、百奥泰生物制药股份有限公司。3.按月度登记（获得CTR号）的临床试验总数临床试验登记数量来看，2019年上半年同比增加较多，其中4月更是达到了208个临床试验，与2018年5月的最高值207持平。4.试验分类和分期这里对试验分类和分期就不做太多分析，主要是因为一致性评价的开展，和常规临床试验登记规律有一定不同。试验分类试验分期5.2019上半年临床试验最受关注的药品TOP10对药品的临床试验登记情况统计发现，2019上半年最受关注的药品为TQB2450注射液，其次是盐酸二甲双胍缓释片。TQB2450注射液是正大天晴集团研发的创新型抗PD-L1单克隆抗体药物，由该公司附属公司南京顺欣制药有限公司申请，注册分类为治疗用生物制品。TQB2450注射液拥有结构、配方及工艺等多项自主知识财产权。6.最忙碌的临床试验机构简单看一下2019上半年最忙碌的临床试验机构，开展试验最多的是上海市公共卫生临床中心。与去年不同点在于，去年一致性评价的品种更多，所以很多医院接的临床试验出现了大幅度上升。7.一致性评价BE试验2019年上半年，仿制药一致性评价已登记的BE试验185个，比2018年同期下降24.18%。登记的BE试验主要格局如下：BE试验已经有177个完成了，同时还有15%尚未招募。BE试验登记数量最多的药品分别是阿莫西林胶囊（9）、盐酸二甲双胍缓释片（5）和替米沙坦片（5）。综上所述：纵观2019上半年已公示的临床试验，可以发现生物等效性试验所占比重较大，专业的临床试验机构承接的临床试验较多。数据来源：CDE药物临床试验登记与公示平台、药智数据中国临床试验数据库

瑞德西韦在中国的临床试验，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。昨天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源：北京日报客户端记者 刘欢编辑：tf10

30.04.2020权威医学期刊《柳叶刀》4月29日发表了由瑞德西韦中国临床试验负责人、中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士所写的，关于全球首项关于吉利德在研抗病毒药物瑞德西韦的随机双盲对照组、多中心临床试验论文，显示瑞德西韦对于重症患者无显著疗效。同一天吉利德科学公司发布其针对397名患者的开放标签临床III期试验结果显示，瑞德西韦早期治疗效果显著，超过一半患者在两周内出院。美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）所长安东尼·福奇当天表示，瑞德西韦临床试验数据积极，显著缩短了病人恢复的时间，将成为新冠治疗的新标准。针对中美临床试验为何出现截然相反的结果，瑞德西韦中国临床试验负责人曹彬教授向第一财经记者独家表示，研究终点不同导致了结果的差异，中国的研究设计更严格。中国临床试验显示瑞德西韦对重症无效《柳叶刀》最新发表的瑞德西韦首项临床试验论文的通讯作者为中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士。在对2月6日至3月12日期间招募的237名来自武汉10家医院的重症患者进行临床试验后，研究作者通过预先确定的临床试验主要终点得出结论，瑞德西韦用药与临床症状的改善关系不大。从28天死亡率来看，瑞德西韦组和对照组分别为14%和13%；两组的副作用比例分别为66%和64%。此外，临床试验结果还显示临床症状改善的风险率（HR）为1.23。论文称，尽管没有统计学显著性，但是根据预先确定的次要终点发现，与标准治疗的安慰剂组相比，接受瑞德西韦治疗的患者在出现症状后的10天内临床改善时间和有创机械通气时间缩短。“次要终点和亚组分析不能改变研究的主要结论。”曹彬教授在论文发表后对第一财经记者表示。曹彬教授向第一财经记者指出，这是一项设计合理的双盲、安慰剂对照、多中心随机试验。项目执行过程非常严格，极少失访。临床试验结果表明，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可以加快住院患者的病情恢复或降低死亡率。此外，病毒学方面，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。基于上述结论，研究作者认为，今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或新冠保护性抗体联合治疗重症患者是否有效。瑞德西韦中国临床试验设计入组重症患者453名，但最终因入组样本数量不足，试验于4月16日提前终止。《柳叶刀》在发表瑞德西韦中国临床试验论文时，同时刊登了一篇由爱丁堡大学医疗数据主席约翰·诺里（John Norrie）教授撰写的题为《动力不足的临床研究的挑战》的评论文章。诺里教授指出：“缺乏足够的临床试验数据的支撑意味着试验的发现不具有结论性意义。但在大流行病的背景下，数据分享尤其重要，能够快速管理相关的数据集。”他还强调，高质量的随机试验的重要性，认为必须严格确认或者驳斥观察性数据释放出的积极信号，尤其是在疾病疗法的安全性和有效性尚未被验证的情况下。研究终点不同导致相反结论就在《柳叶刀》发表瑞德西韦中国临床数据的同一天，4月29日，吉利德科学公司向外释放积极信号，公布了两个好消息，一是来自美国国立卫生研究院（NIH）的临床试验已经达到主要终点，并且数据正面；二是公布了吉利德开放标签的临床试验，显示至少一半患者接受治疗5天后临床症状改善、出院，并且接受5天用药和10天用药疗效相似。除意大利外，两组患者14天死亡率都只有7%。美国NIH对全球大约1090名患者展开的随机双盲对照临床试验显示，31%的患者在用药后症状出现改善。瑞德西韦治疗组的恢复时间为11天，对照组的恢复时间是15天；瑞德西韦组的死亡率是8%，对照组的死亡率是12%。NIAID所长福奇承认，死亡率的改善没有达到预期。针对中美临床试验的结论为何出现截然相反的结果，曹彬教授对第一财经记者表示：“我们对用药时机有要求，时间窗口在症状出现后的12天以内，但最主要的不同是研究终点的不同，美国NIH的研究终点指标过松。如果我们使用这一指标，估计也是阴性结果。”美国NIH和中国发表在《柳叶刀》的研究与设计均为双盲安慰剂对照临床（RCT），用药方案相同。“但是客观讲，中国瑞德西韦研究设计更加严格，科学性更强。”曹彬教授告诉第一财经记者。从主要终点来看，美国NIH设计的指标为临床恢复时间，中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛，包括住院，但不需要氧疗、出院（但可能仍有活动受限、需要吸氧），相当于我们的1-2级+回家吸氧。”曹彬教授表示。前美国FDA局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）表示：“瑞德西韦更像是新冠疾病治疗工具箱中的一部分，它不是特效药，但是如果能在患者感染的早期使用，可能会对控制疾病的发展有好处。”新冠病毒全球确诊感染人数已经超过300万，死亡人数接近22万。在疫苗研发结果仍然需要等待相当长时间前，找到有效药物对控制疫情是至关重要的。在这样的背景下，市场显然更愿意接受好消息。受吉利德宣布的临床试验结果提振，4月29日美股开盘后，吉利德在短暂停牌后，大涨近10%，吉利德近三个月股价涨幅超过30%。【来源：第一财经资讯】版权归原作者所有，向原创致敬

瑞德西韦在中国的临床试验，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。昨天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源：北京日报客户端记者 刘欢监制：陈岩编辑：徐颢哲、士心流程编辑：付善元