医药市场研究报告

（报告出品方/作者：广发证券，孔令岩、罗佳荣）一、前言全球生物制药工业开始于19世纪末，先后经历小分子化合物、重组蛋白药物（包 含多肽类、抗体类药物）等产业革命浪潮。截止目前，小分子化合物和蛋白质/抗体 仍然是医疗用途的主要药物形式和药物开发的首选形式，主要作用于蛋白质靶点， 如酶、受体、离子通道、转运体和激酶等。根据Nature Reviews Drug Discovery披露，迄今为止人类基因组中只有一小部 分被成功地用于药物治疗，目前约1.5%的基因组编码蛋白质（对应约20000个蛋白 质），和疾病相关的蛋白质只占其中的10%-15%（约2000~3000个蛋白质，由约0.2% 的基因组所编码）。目前，全球已批准的药物可以与约700种蛋白质（由约0.05%的 基因组所编码）相互作用。然而，在人体疾病相关的致病蛋白中，大约超过80%的 蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋 白质靶点。中心法则即“DNA→RNA→蛋白质”是遗传信息在细胞内的生物大分子间转移的 基本法则，RNA是连接DNA与蛋白质的桥梁。若开发出RNA靶向疗法可以大幅扩大 人类基因组中可用于治疗靶点的比例，潜在的目标靶点包括mRNA（编码无药可治 的疾病相关蛋白质或成药困难的靶点），也可靶向在基因转录后调控中起重要作用 的非编码RNA（ncRNA），包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA和miRNA等，其 在部分疾病发生与进展中起到促进作用，ncRNA则对应约70%的人类基因组。RNA靶向药物是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别，一方面可 以针对细胞内的mRNA、ncRNA等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗 疾病的目的；另外一方面，也可基于mRNA开发新一代疫苗以及蛋白替代疗法，未 来潜在应用场景广阔，因此RNA靶向药物是生物制药创新的战略性前沿领域。RNA 靶向药物具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势， 其从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚 无药物的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病 开发出治疗药物的巨大潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第 三次浪潮。RNA靶向药物从转录水平进行治疗，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病 基因成为可能，有望变革药物开发范式。与传统药物相比，RNA靶向药物具有多重 技术优势，包括：（1）靶向特异性强；（2）高效性；（3）药物作用长效；（4） 药物设计简便，研发周期短，临床转化与研发成功率较高；（5）候选靶点丰富，适 应症分布广等，具体如下表所示。经过近四十年来的发展，以寡核苷酸为基础的RNA靶向药物研发在递送技术、 稳定化学修饰、药学研究和临床转化等方面取得了重大进展，逐渐成为药物发现的 重要平台。目前，全球已有十几个ASO、siRNA等药物以及mRNA疫苗陆续获批上 市，其药物平台开发技术正在快速成熟，并拓展到更多的疾病领域。伴随着产业浪潮发展，RNA靶向药物逐渐得到了资本市场的青睐。按照药理机 制，RNA靶向疗法可分为寡核苷酸、mRNA和RNA相关小分子药物，基于此类别可 分析相关代表性的私营企业和上市公司的风险投资和资本化情况，如下图a、b所示。 根据《RNA therapeutics on the rise》披露，（1）开发寡核苷酸药物的上市公司的 总市值从2015年到2020年增长了94.2%；（2）2015年以来，全球三家具有代表性 的mRNA治疗公司Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac吸引了28亿美元的 私人投资。值得注意的是，Moderna在2018年创下了生物技术行业最大IPO的记录； （3）自2017年以来，与RNA相关的小分子公司已经筹集了大量投资，包括开发直 接靶向RNA小分子药物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix获得投 资2.62亿美元）和靶向转录组相关蛋白的公司（Accent、Storm、Gotham和 Twentyeight-Seven Therapeutics获得投资1.94亿美元）。目前，RNA靶向疗法已形成丰富研发管线，涉及多个疾病领域。根据《RNA therapeutics on the rise》披露，截止2020年底，全球约431个RNA 靶向药物研发项目（包括mRNA疫苗），而在这些候选药物中，约63%处于IND前期， 约32%处于早期临床试验（I期或II期），约3%处于临床III期，5种药物正在等待监管 部门的审批决定。目前，RNA靶向疗法适应症聚焦于肿瘤、神经系统与代谢疾病、 传染病、肝病等治疗领域。此外，近年来国际性大药企对RNA靶向疗法的布局也愈加重视，安进、强生、 礼来、诺和诺德、诺华、阿斯利康、武田等大药企通过并购或共同开发等形式开始 RNA靶向药物的研发，具体详情如下表所示。鉴于资本市场对于RNA靶向疗法的关注度越来越高，本篇报告为生物药前沿研 究系列之RNA靶向药物专题，旨在通过框架性的梳理与分析来阐述RNA靶向药物开 发的原则、进展以及面临的挑战。首先，本文综述了RNA靶向药物的类型及其药理 机制，讨论了不同类型的RNA靶向药物潜在的治疗场景。此外，mRNA疫苗暂不在 本文做进一步阐述，详情请见我们此前发布的《疫苗行业专题之mRNA疫苗篇：通 用的平台型技术，未来大有可为》。其次，RNA靶向药物开发的主要技术难点在于 递送技术、稳定化学修饰和药学研究等方面，我们通过总结目前已取得的技术进展 对RNA靶向药物设计策略以及优化生产方式进行了系统性的分析，以及归纳了目前 仍面临的挑战。第三，近年来RNA靶向小分子药物的研发也成为热点方向之一，2020 年8月全球首个RNA靶向小分子药物Evrysdi（Risdiplam）获FDA批准上市，具有里 程碑意义。RNA靶向小分子药物通过直接靶向RNA或RNA-蛋白质复合物起作用，而 不是仅仅靶向与疾病有关的蛋白质，同时具备小分子药物一样的药代动力学特征， 可大幅拓宽成药靶点范围。近年来罗氏、Biogen、BMS等大型制药公司早已纷涌布 局，与领头开发药企建立了合作关系。本文针对RNA靶向小分子药物的应用前景、 设计策略以及面临的技术挑战也做了相应的讨论。最后，我们简单介绍了全球RNA靶向药物布局领先的药企，对其研发管线、技术平台等方面进行梳理与分析。二、RNA 靶向药物：有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮RNA在细胞内生物信息传递过程中处于核心位置，拥有诸多生物学功能，可在 遗传编码、翻译、调控、基因表达等过程中发挥作用。RNA可根据结构和功能的不 同分为信使RNA（mRNA）和非编码RNA（ncRNA），前者是依据DNA序列转录而 成的蛋白质合成模板，后者主要包括核糖体RNA（rRNA）、转移RNA（tRNA）、 长链非编码RNA（lncRNA）、miRNA、siRNA、piRNA、saRNA、snRNA、snoRNA 等，主要在基因表达调控方面起到重要作用。 RNA靶向药物基于寡核苷酸进行设计开发，是具有治疗或管理广泛疾病潜力的 核酸聚合物。高度特异性的先导化合物通常可以根据目标基因的一级序列来合理设 计，并通过快速筛选鉴定出候选先导化合物。相比之下，传统的小分子药物需要更 大的、经常反复的筛选努力，然后是广泛的药物化学优化。此外，寡核苷酸的使用 拓展了精确或个性化的药物研发范式，因为它们理论上可以设计成有选择地针对任 何基因，最少的或至少可预测的脱靶效应。除了通过互补碱基配对识别特定目标序 列的能力外，寡核苷酸还可以通过形成三维二级结构与蛋白质相互作用，这一特性 也被用于治疗。例如，RNA适配子结构化核酸配体可以作为拮抗剂或受体激动剂对特定蛋白质进行调控，同样如gRNA分子包含发夹结构，在结合Cas9后直接为目标 特定的基因组DNA位点进行基因编辑。 临床开发的RNA靶向药物主要包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNA）、 微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer），短激活RNA （saRNA）、单引导RNA（sgRNA，用于CRISPR/Cas9系统）。尽管大多数的RNA 靶向疗法专注于基因沉默，其他新药理机制如剪接调节和基因激活等RNA靶向药物 也在开发中，扩大了可能的成药靶点范围。目前，反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰 RNA（siRNA）为临床中开发的RNA靶向药物的主要形式，具体对比如下表所示。然而，与许多小分子和蛋白质药物不同，天然RNA分子是带负电荷的，且对普 遍存在的RNA酶非常敏感，会阻碍它们接近细胞内靶点。因此，RNA靶向药物开发 的主要技术难点在于递送技术、稳定化学修饰、药学研究以及安全性控制等方面， 技术的更新与迭代将有助于解决目前RNA靶向药物发展过程中存在的痛点即药物递 送技术难题与脱靶效应控制，得以提高药物疗效与安全性、扩大治疗窗口。 经过近40年的发展进步，RNA靶向疗法的技术与临床转化经历了起伏和阶段性 发展，目前正在快速成熟，步入了第二波产业浪潮快速发展期。在未来，RNA靶向 药物研发将对其有效性与安全性有更大把握，更好地应对毒副作用、减少副反应事 件的发生频率，同时进一步提升药物的疗效。近两年来RNA靶向药物呈现加速获批态势，siRNA开始登陆历史舞台。根据FDA、 EMA披露，全球首款反义核酸药物于1998年获批上市，拉开RNA靶向药物上市的序 幕；全球首款siRNA药物Patisiran于2018年获批上市，具有里程碑意义，近两年来 已有四款siRNA药物陆续获批上市。截止目前，全球已有十四款RNA靶向药物获批 上市，除Spinraza作为孤儿药在中国获批上市外，暂时尚无其他产品在国内获批上 市。全球在研的RNA靶向药物适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病（肌萎缩性脊 髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管 疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）、代 谢类疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）等。目前，已获批上市的RNA靶向药物 适应症大多集中于罕见遗传病，后续有望逐渐向肿瘤、代谢疾病等潜在适应人群基 数大的治病领域拓展，伴随着技术的发展和生产工艺的成熟，RNA靶向药物市场在 未来将有更加广阔的发展空间。 尽管技术的更新与迭代部分解决了目前RNA靶向药物发展过程中存在的痛点即 药物递送技术与脱靶效应控制的问题，然而未来仍面临一些挑战。（1）内体逃脱仍 面临瓶颈：递送技术的进步提升了RNA药物的靶向性和传递效率，然而进入细胞后 仍面临内体逃脱的问题。根据PubMed披露，无论体外试验还是体内试验显示仅有不 足1%的RNA药物能够释放到细胞质中。虽然细胞质中一小部分RNA药物的释放足以 对靶向基因进行沉默，但解决内体逃脱瓶颈问题对于扩大药物治疗窗口具有重大意 义；（2）组织靶向性较为单一：尽管LNP和GalNAc配体的应用在临床前和临床研 究中提供了良好的肝脏递送效果，但肝脏以外的系统性递送仍需要进一步的研究、 创新和发展；（3）潜在免疫原性带来的安全性问题：虽然临床上对标准核酸修饰化 学制剂的免疫刺激特性已经有了较为深入的了解，但递送系统成分或配体结合物的 潜在免疫原性可能对安全有效的寡核苷酸药物递送提出额外的挑战。考虑到大量的 核酸化学、递送技术和治疗方式，在许多情况下不太可能进行直接的头对头比较， 人工智能和计算机建模的应用可能是解决这些问题的一种方法；（4）药物价格昂贵： 目前经批准的RNA靶向药物较为昂贵，例如Nusinersen第一年的费用为75万美元， 随后几年的费用为37.5万美元。尽管寡核苷酸药物的化学合成和纯化可以自动化生 产，然而化学修饰、递送系统等成本仍然较高，生产工艺的开发仍需进一步探索。（一）反义寡核苷酸（ASO）：当前获批上市数量最多的 RNA 靶向药物反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASOs）是一种短的单链寡核苷酸 分子（约18~30nt），可以基于DNA、RNA或DNA与RNA的杂合单链，进入细胞后 通过序列互补与靶标mRNA结合，在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下引起mRNA 的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的翻译，实现RNA前 体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。ASO在细胞内发挥药理作用主要分为RNase H1依赖型与空间位阻型两种机制。 （1）内源性RNase H1能够特异性的识别RNA-DNA异双链底物，当DNA为基础的 寡核苷酸与同源mRNA转录本结合并催化RNA的降解或ASO结合位点的剪切导致靶 RNA的破坏，从而沉默靶基因的表达。这种方法已被广泛用作下调致病或疾病修饰 基因的手段。经典的RNase H1依赖型ASOs通常遵循Gapmer模式，即中心区域基 于DNA、侧翼区域基于经过化学修饰RNA的杂合单链寡核苷酸。 值得注意的是，RNase H1在细胞质和细胞核中都是活跃的，因此可以靶向细胞核内 转录本，例如未成熟的pre-mRNA和长非编码RNA，这可能是其他技术难以获得的。 （2）空间位阻机制的ASO可以掩盖目标转录本中的特定序列，从而干扰mRNA、 miRNA、Pre-mRNA或RNA蛋白的相互作用，即可上调基因表达也可下调基因表达。 具体机制如下：首先，空间位阻ASOs最广泛的应用是以选择性地排除或保留特定的 外显子（分别为跳脱外显子和包含外显子）；其次，ASO也可以通过 靶向并掩盖目标mRNA的AUG起始密码子，从而中断翻译起始；第三， 一些转录本包含上游开放阅读框（uORFs），调节初级开放阅读框（pORF）的翻 译活动。使用ASO靶向uORF会破坏这一调控，导致激活pORF翻译； 最后，转录本的稳定性可以通过改变剪切和聚腺苷酸化信号的使用来调节，例如针 对远端聚腺苷酸化信号的空间位阻ASO会优先使用较弱的近端聚腺苷酸化信号，由 此产生较短、更稳定的转录本。根据FDA、EMA披露，截止目前，全球已有3个RNase H1依赖型的ASO药物获 得了FDA批准上市，分别为Fomivirsen、Mipomersen和Inotersen； 已有3个空间位阻机制的ASO药物已获得FDA批准，分别为Eteplirsen、Golodirsen 和Nusinersen。其中，Ionis研发的Nusinersen于2019年销售额高达20.97 亿美元，成为小核酸药物领域首款“重磅炸弹”。截至目前，全球已有9款ASO药物获得FDA、EMA等监管机构的批准上市。同 时以Ionis为代表的ASO药物研发龙头企业已经搭建起成熟的药物开发平台，形成了 丰富的研发管线且所开发的适应症范围也在不断拓展。目前，ASO药物开发的工作 重点主要集中于稳定性化学修饰，以增强体外和体内除肝脏外的组织的效力和活性， 进一步拓展治疗窗口。（二）小干扰 RNA（siRNA）：靶向特异性强且效力高，未来前景广阔小干扰RNA（siRNA）通常为含有19-23个碱基对的短双链RNA片段，可包裹在 脂质纳米颗粒中或者与GalNAc等递送配体共价缀合，特异性靶向肝脏等组织细胞内 发挥基因沉默的作用。siRNA药物主要通过RNAi（核酸干扰）机制发挥作用，即siRNA 进入细胞后，细胞质内Ago2酶将siRNA的客链（正义链）裂解，引导链（反义链） 被装载到RNA诱导的沉默复合体（RISC），通过序列互补特异性与靶标mRNA结合， 引起靶基因mRNA降解，从而抑制蛋白的表达。此外，RISC和引导链可以被回收重 复利用，因此一个siRNA分子可以驱动多个靶标mRNA分子的切割，从而产生持久 高效的基因沉默。与ASO药物更有效地沉默细胞核内转录本不同，由于RISC普遍存 在于细胞质中，siRNA则更擅长于沉默细胞质中的转录本。事实上，双链siRNA可以看作为前药，siRNA的正义链起到药物输送装置的作用， 与药物（反义链）非共价结合以保护反义链不被降解，并且在反义链产生药理作用 之前必须被移除（可以在反义链上的核苷酸2’端添加核糖修饰或在5’端增加热力学不 稳定碱基对的修饰提高正义链降解效率）。然而，尽管正义链在促进与Ago2负载复 合物的相互作用方面很重要，但它并不是理想的药物传递载体，因为其阻碍了siRNA 药物的体内分布和细胞摄取，且可能有药理作用。RNA干扰现象于1998年被科学家发现，21世纪初曾风靡全球，但由于当时技术 条件有限，基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因， siRNA药物风光一时后迅速沉寂，直到近年来伴随技术进步才重新活跃在科学舞台。 2018年8月10日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了全球首个siRNA药物Patisiran， 靶向肝脏细胞用于治疗遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性（hATTR）伴多发性神经病 变，预示着siRNA药物的发展步入了新时代。截止目前，全球已有四款siRNA获得 FDA、EMA等监管机构的批准上市，分别为Alnylam的治疗hATTR的Patisiran、治 疗急性肝卟啉症的Givosiran、治疗1型原发性高草酸尿症的Lumasiran以及Alnylam 与Novartis合作开发的治疗他汀类无法有效控制或对他汀类无法耐受的原发性高胆 固醇血症的Inclisiran。近两年siRNA药物获批节奏呈现加速态势。在siRNA药物开发过程中，实现有效的、特异性的和持久的基因沉默，同时最小化脱靶效应是至关重要的。选择合适的靶位点（通常靠近编码序列中的起始密码 子）对siRNA的有效性至关重要，同时对于药物选择性和减少脱靶效应也是至关重 要的。此外，siRNA药物若在特定位置使用特定的DNA或提升整体G/C碱基对的含量， 能够同时提升稳定性和有效性。由于siRNA可能以序列无关和序列依赖的方式诱导 免疫应答，在设计siRNA时，避免免疫刺激基序（如U-rich序列）也是很重要的。此 外，与ASO药物的开发类似，化学修饰也是提高siRNA药物代谢稳定性和PK性能的 常用策略。 目前，多种靶向肝脏、肾脏和眼部适应症的候选药物正处于I期、II期和III期临床 试验中，针对中枢神经系统（CNS）和其他非肝组织的实验性新药（IND）的应用 预计将在未来几年内实现。我们预计未来新发现的RNAi通路、具有更高特异性和效 力的先进递送系统或者局部给药的发展，可能会使新的突破性治疗成为可能。（三）微小 RNA（miRNA）：基于内源性 RNAi 机制的基因沉默途径微小RNA（microRNA，miRNA）属于基因组衍生的转录后基因调控的小ncRNA 超家族，1993年首次在线虫中被发现，目前已经在人类中鉴定出超过1900个miRNAs。 miRNA为单链RNA（约15~25nt），与siRNA不同，miRNA是基于内源性RNAi机制 的基因沉默路径，在基因组转录后调控方面起到重要作用，可调节细胞的分化、增 殖等过程。miRNA是内源性成分，重新引入的miRNA在细胞中可能很好的耐受。 根据作用机制的不同，基于miRNA的靶向药物可分为miRNA模拟物、Anti-miRNA、Block-miRNA三种类型。（1）miRNA模拟物是人工合成的双链RNA， 模拟自然发生的miRNA。这些miRNA模拟物可以补充缺失的miRNA功能。例如，在 某些类型的癌症中，沉默致癌基因的miRNA被下调，miRNA模拟物可以在此类病例 中发挥治疗作用；（2）Anti-miRNA是当靶标miRNAs被装载到miRISC时，靶标miRNA 的活性可以通过基于空间位阻机制的Anti-miRNA药物来抑制，该药物可以与载于 RISC复合物中的成熟miRNA结合，阻断下游基因沉默的发生；（3）Block-miRNA 是通过与靶标mRNA相互作用来屏蔽与miRNA的结合位点，阻断下游基因沉默的发 生，与Anti-miRNA起到同样的作用。由于miRNA识别靶mRNA并不需要完美的碱基配对，一个miRNA可以同时调节 多个转录本的表达。通过控制参与同一生物学过程的多个基因，许多miRNAs已被证 明在人类疾病的发病机制中发挥重要作用，包括致命癌症。虽然目前还没有单一的 miRNA药物被FDA批准用于医疗用途，但第一种siRNA药物Patisiran似乎可以模拟 上述miRNA的作用机制，即通过选择性结合TTR mRNA的3’UTR端实现基因沉默。一些肿瘤抑制的miRNA可能在癌细胞中消失，通过相应的miRNA替代治疗策略 可发挥抑制癌症进展的作用。人类miR-34a-5p是最有希望用于替代治疗的miRNAs 之一，具有良好的肿瘤抑制功能，同时在多种实体肿瘤中下调。通过有效地干扰各 种潜在的肿瘤进展和转移的癌基因，miR-34a-5p的有效性在多种类型的异种移植瘤 小鼠模型中得到了一致的证明。因此，脂质体封装的合成miR-34a模拟物MRX34成 为首个进入治疗晚期实体肿瘤（包括不可切除的肝癌）I期临床试验的miRNA。 MRX34在难治性晚期实体瘤患者中确实表现出抗肿瘤活性，为miRNA疗法的发展提 供了有价值的见解。（四）核酸适配体（Aptamer）：可通过三维结构作用于胞外或胞膜多个靶标核酸适配体（Aptamer）是指能形成一定三维结构的、序列长度较短的单链RNA 或DNA，核酸适配体药物能与包括金属离子、有机小分子化合物、核酸、蛋白质等的靶标分子特异性结合，具有与抗体类似的功能。适配体与目标蛋白结合后，表现为核酸抗体或化学抑制剂，以调节蛋白功能。与其他RNA靶向药物不同，核酸适配体可作用于胞外或胞膜多个靶标，这在一定程度上简化了这类寡核苷酸在体内递送的问题。1990年，临床上开始利用指数富集（SELEX)选择方法对配体进行系统筛选与优化，从文库中选择具有高亲和力和高特异性的小分子配体或蛋白质的适配体。迄今为止 ， 唯 一 获 批 上 市 的 RNA 适 配 体 药 物 为 Pegaptanib （ 最 初 由 NeXstar Pharmaceuticals和eyetech Pharmaceuticals共同开发，2004年上市），靶向VEGF血管内皮生长因子亚型，作为新生血管年龄相关性黄斑变性的抗血管生成治疗。其他一些适配体目前正在临床试验中进行研究。RNA适配体除了治疗潜力，也可用于递送系统以帮助其他RNA有效载体的递送如siRNA。尽管近年来新适配体药物的临床开发似乎不那么活跃，但人们对开发用于药物输送和作为诊断试剂的适配体的兴趣越来越大。（五）小激活 RNA（saRNA）：具有介导转录基因激活的作用小激活RNA（Small activating RNAs，saRNAs）是由21个核苷酸组成的双链非编码RNA。saRNAs最初装载在AGO2蛋白上，在其客链被剪切后saRNA-AGO2复合物然后进入细胞核并结合到基因的启动子区域，导致近端基因的转录激活。虽 然saRNA可以介导转录基因激活，但激活仅限于未经历功能缺失突变的靶基因。 saRNAs和siRNA在结构上是相同的，但在功能上不同。与siRNA不同的是， saRNAs只依赖于Ago2且只在细胞核中起作用，并且被设计成包含与基因启动子附 近或内部区域同源的序列。saRNA可被用来调节人体细胞内转录因子之间的平衡。例如，CCAAT/增强子 结合蛋白(CEBPA)基因被认为是正常肝功能的主调节转录因子，其在肝细胞癌（HCC） 中的表达降低，可利用saRNA药物激活CEBPA的转录增强，以减少肝癌细胞扩散和 迁移，改善治疗结果。目前，一项针对CEBPA基因的saRNA临床试验正在进行中（临 床试验编号:NCT02716012），该临床试验使用脂质体纳米颗粒包裹saRNA来激活 CEBPA基因对肝癌患者进行治疗。（六）单链引导 RNA（sgRNA）：CRISPR/Cas9 系统中的核心组件随着生物技术的不断发展，对活细胞DNA进行精准作，实现碱基或DNA片段的 插入、删除、替换等，即基因编辑成为可能。同时，运用基因编辑技术可以改变基 因的序列和功能，从而调控细胞的命运和生物特征，为遗传性疾病的治疗提供新方 法。CRISPR/Cas9基因编辑技术是继锌指核酸酶（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）之后出现的新一代基因组定点编辑技术。与前两代技术相比， CRISPR/Cas9 具有操作简单、快捷高效等优势，自发现之后迅速发展成为当今最 主流的基因编辑方法。CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）系统中 核酸酶Cas9蛋白能通过与sgRNA（single guide RNA）结合特异性识别靶DNA并进 行酶切反应，随后以实现引入点突变、基因插入或删除等对基因实现定点编辑，从 而纠正致病基因或引入有益的基因，达到治疗疾病的目的。CRISPR/Cas9系统可利 用同源重组（homology dependentrepair，HDR）进行单个碱基的替换，但针对单 个碱基突变的基因修正效率较低,主要原因为DNA双链断裂时，虽然同源重组能引入 精确的突变，但是其碱基替换效率仅为0.1%~5%，因而基因组DNA更倾向于利用非 同源末端修复（non-homologous end joining，HENJ）对DNA进行修复，更适用于 基因敲除。CRISPR/Cas9对目标基因进行不可逆的引入或敲除，与RNAi和mRNA治疗相比， RNAi不能完全消除基因表达，而mRNA治疗只能短暂引入功能蛋白。与其他类型的 RNA靶向疗法不同，基于CRISPR/Cas9的基因组编辑和治疗的成功，不仅依赖于外 源性sgRNA，还依赖于外源性Cas核酸酶，sgRNA和Cas9酶需要进入细胞核内形成 RNP才能实施基因组编辑。CRISPR/Cas9拥有广阔的应用前景，但现阶段仍存在诸多不足。其中最主要的 问题是CRISPR/Cas9的脱靶效应，即CRISPR/Cas9靶向非目标位点，引起非靶位 点的基因编辑。在临床上，由CRISPR/Cas9脱靶效应引发的“意外突变”可能会引 发新的疾病。因此，在CRISPR/Cas9技术从实验室走向实际应用过程中，必须要反 复试验，评估风险，规避基因组非目标位点的编辑，而如何改造Cas9提高其特异性， 最大限度地将脱靶效应降到最低，是目前CRISPR/Cas9基因编辑领域的重要研究内 容之一。此外，CRISPR/Cas9基因编辑技术引发的伦理问题也是必须考虑的，对生 殖细胞的基因编辑需要拟定边界，达成全人类的共识。 CRISPR/Cas9基因编辑技术的发展进一步推动了RNA治疗学的发展，然而临床 转化仍面临一些挑战。在实验室环境中，许多选项可供Cas9蛋白和sgRNA引入细胞 内，包括质粒、病毒转染或电穿孔，但这并不容易转化为体内的临床环境。因此， 目前最现实的方法是将经过编辑的细胞重新引入机体中，对细胞进行体外操作。CRISPR/Cas技术已被积极评估，用于开发治疗人类疾病的新疗法，包括单基 因疾病、感染和癌症。目前，临床上已经开展了多项试验来研究基于CRISPR/Cas 的治疗方法的安全性和有效性，但尚未有结果报道。第一个涉及CRISPR/Cas基因 编辑的临床试验（NCT02793856）于2016年开放，是一项关于程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1，由PDCD1基因编码）敲除的T细胞治疗所有标准治疗后进展的晚期NSCLC 患者。基于CRISPR/Cas的PD-1免疫治疗是一种对抗癌症的新策略。三、RNA 靶向药物设计策略与生产工艺优化（一）安全性与疗效是 RNA 靶向药物设计与开发所面临的主要挑战基于早期RNA靶向药物的临床开发经验表明，避免药物所带来的细胞毒性是十 分必要的，安全性问题是早期RNA靶向药物研发失败的主要原因。RNA靶向疗法开 发过程中的一个关键挑战是避免非特异性毒性，细胞毒性主要有以下四个来源：（1） 细胞内先天感应器对外来双链RNA（dsRNA）的免疫原性反应；（2）递送系统及 辅料的免疫原性和非免疫原性毒性作用；（3）由于药物脱靶的而导致的非预期的生 理活动；（4）药物在非靶组织中积累影响其在靶向组织的生理活性。免疫原性的毒性。对外源性dsRNA的先天免疫反应来源于细胞内PKr、toll样受 体3（toll-like receptor 3，tLr3）和tLr7的感应，伴随着技术的发展，现在可以通过 广泛的2’-MOE修饰在很大程度上避免了这个问题。递送系统及辅料的毒性。辅料中化学物质的毒性作用已经困扰了基于纳米颗粒 递送系统的药物开发，并且可能是导致许多相关候选药物剂量限制毒性的主要原因， 临床试验表明触发因素可能直接来自辅料成分或辅料代谢分解，后者会随着时间的 推移而发生变化。此外，当细胞毒性确实发生时，难以确定确切的毒性成分可能是 另外一个主要的挑战。目前，临床中研究的关键策略可能是将辅料限制在少量的化 学成分中，这些化学成分单独验证是低毒性的，组装的纳米颗粒需要尽可能均匀， 对改善药物治疗窗口和降低毒性有密切相关性。与此同时，纳米颗粒制剂可能会随 着时间的推移而降解，并导致毒性增加，对试验药物的持续质量监测很可能有利于 未来的试验。最后，使用糖皮质激素和抗过敏药物进行预处理已经大大减轻了基于 纳米颗粒递送系统药物的输液反应。脱靶效应的毒性。虽然ASO与siRNA药物可以以特异性靶向靶基因，但非靶基 因的沉默也可能发生在药物活性成分和非靶向mRNA之间的种子区匹配中。这一问 题可以通过使用诸如Blast或者其他消除与靶基因有显著重叠的靶点等工具来筛选针 对人类基因组序列的靶点来改善。然而，确保安全性的唯一方法是通过广泛的测试， 使用与人类有大量基因组序列重叠的灵长类模型是至关重要的。即使经过广泛的测 试，一些脱靶效应可能是不可避免的，临床中的开发人员正试图通过最小化药物剂 量或使用新的碱基修改来避免这些问题。非靶组织中累积的毒性。RNA靶向药物被系统地输送到体内后，会在许多非药 物活性部位的组织中积累。如今，RNA靶向药物开发者通过选择具有高度疾病选择性的基因作为沉默的靶标，以及通过选择减少非靶标组织中积累的递送系统和给药 路径缓解这些问题。未来对RNA靶向药物的组织特异性靶向的改进可能会缓解这些 限制，促进针对其他适应症开发的进展。 RNA靶向药物研发的另一个主要挑战是药代动力学方面的难题，系统性给药后 首先在体循环中需要克服血清核糖核酸酶降解，使RNA药物跨越目标细胞的细胞膜， 随后完成内体逃脱以保证足够数量的RNA分子在进入细胞后发挥药理作用，这对于 药物的疗效影响深远。伴随着技术的发展，一方面一些化学修改可以极大地提高代 谢稳定性和PK属性，从而使得药物更为高效，目前FDA批准的所有ASO药物都进行 了大量的化学修饰，而这些药物不需要额外的辅料，可以像小分子药物一样分配到 目标细胞以达到疗效；另一方面，RNA靶向药物可以通过特定材料包封或偶联配体 以及通过病毒载体等递送系统进行给药，进而提升药物的靶向性与疗效。 此外，像所有其他类别的药物一样，RNA疗法的靶向性和安全性是剂量依赖的。 当使用更高或更大剂量的RNA靶向药物时，通常会观察到剂量受限的脱靶效应。因 此，除了设计最佳序列和使用适当的化学/自然修饰以避免或减少免疫原性和脱靶效 应外，确定正确的剂量以达到治疗效果和安全性对RNA药物的开发是至关重要的。 尽管RNA靶向药物的开发存在上述挑战，相关的研发公司和学术研究人员在吸 取了以前临床试验失败的惨痛教训基础之上，坚持在药物设计、序列选择、化学配 方和递送系统方面进行了稳步改进，这些实质性的进展结合更明智的疾病适应症选 择以及更成熟的临床开发过程，RNA靶向药物的研发步入了快速发展期。（二）稳定性化学修饰提升药物安全性与效力，大幅拓展药物治疗窗口对于RNA靶向药物而言，化学修饰（除了组织靶向配体）主要有两个基本功能： 首先，化学修饰可通过减弱细胞内源性免疫传感器对dsRNA的免疫反应，大幅提高 药物的安全性。其次，通过增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力， 大幅提升药物疗效。针对siRNA药物，化学修饰还可以增强其反义链对RISC负载的 选择性，提高序列选择性以降低脱靶RNAi活性，改变物理和化学性质以增强递送能 力。通过特定的化学修饰可提高药物安全性、代谢稳定性、靶向性、结合亲和力和 沉默效果，大幅拓展了药物的治疗窗口，因此化学修饰的绝对必要性在RNA靶向药 物的临床开发早期挫折中已经得到了充分证明。迄今为止，FDA批准的所有RNA靶 向药物都是化学工程的RNA类似物，支持了化学修饰的效用。 针对特定化学修饰类别的单链寡核苷酸只是在序列上有所不同，但都具有相似 的物理化学特性，因此具有共同的药代动力学和生物学特性。然而，每个化学类别 都是不同的，即使2’-甲氧基乙基（2’-MOE）与2’-甲氧基（2’-OMe）之间的细微修 改，也可能导致药效、药代动力学的重大变化。因此，精确定义RNA靶向药物的化 学性质是非常必要的。具体化学修饰类型及其功效如下： 2’端核糖替代策略：寡核苷酸在核糖2’端的羟基（-OH）可以被MOE、OMe、F 等取代基替代，用于降低免疫原性、增加对核酸酶抗性、改善血浆的稳定性，从而 延长了药物作用。（1）2’-甲氧基乙基（2’-MOE）：可以提高药物PK，清除半衰期 延长至2-4周，提高与靶向mRNA的结合能力以及效力，降低细胞毒性；（2）2’-甲 氧基（2’-OMe）：可以提高药物PK和稳定性，适度的提高效力与降低免疫原性；（3） 2’-氟（2’-F）：可提高药物与靶向mRNA的结合能力但不能提高稳定性与PK，更适 用于RISC机制的siRNA药物，其修饰的核苷酸代谢物存在整合宿主细胞DNA或RNA 的可能性，可导致部分核蛋白降解。在实际应用中，核糖2’端的修饰与RNase H活性不兼容，这意味着它们通常用 于空间位阻型的ASO或用于Gapmer ASO的侧翼序列（如Mipomersen、Inotersen 在侧翼序列中引入了2’-MOE修饰）。此外，2’-MOE修饰通常不被纳入siRNA设计中， Ago2的结构要求限制了可以使用的化学修饰类型，2’-MOE被证明对RNase H活性 的ASO非常有用，但不支持与Ago2结合的siRNA。5’端核酸碱基修饰策略：5’-Methylcytidine（甲基胞苷）与5’-Methyluridine（甲 基尿苷）修饰可以提高药物与靶mRNA的结合能力，降低免疫原性，但仅用于杂环 修饰。嘧啶甲基化可提高每一修饰的寡核苷酸熔解温度约0.5℃，提高药物与靶 mRNA的结合能力和稳定性，通常被应用于ASO药物中（如Ionis制药公司正在开发 的ASO药物均有所使用）。核糖骨架修饰策略：寡核苷酸的磷酸二酯键可被硫代磷酸（PS）键所替代，即 核苷酸间磷酸基的一个非桥接氧原子被硫取代，已经被广泛应用于RNA靶向药物的 开发。PS核糖骨架是一种非常有效的修饰，具有核酸酶抗性和促进与血浆蛋白质结 合的双重作用，从而减少肾脏清除率，增加药物的体内循环时间、改善药物的药代 动力学，药物的清除半衰期提升至1-3天。 PS核糖骨架支持多种作用机制的RNA靶向药物，尤其在Gapmer ASO和 GalNAc siRNAs应用中效率较高。PS核糖骨架修饰在ASO设计中易于耐受，且不破 坏RNase H活性，大部分已经上市的ASO药物中均有使用，在系统性给药后可被大 多数细胞吸收，不需要靶向配体。相比之下，在每个连锁位点上都含有PS修饰的 siRNA活性低于等效磷酸二酯（PO）siRNA，因此如果含有PS修饰的siRNA通常只 在末端被修饰（如已获批上市的Patisran）。在RNA靶向药物中增加使用PS修饰的一个缺点是，每个PS修饰都会引入一个 具有两种可能手性取向的立体中心，因此具有n个PS修饰的寡核苷酸是2n个外消旋 体的混合物。这两种取向具有明显不同的药代动力学和药效学性质，虽然Sp取向的 PS键对核酸酶裂解有更好的抵抗能力，但与Rp取向相比，它们也倾向于减少对碱基 的侧边碱基的溶解温度，降低稳定性。由于分子的异质性往往对其临床开发有害， 未来的RNA靶向药物可能会从最近开发的PS修饰寡核苷酸立体选择性合成技术中 受益，如Wave Life Sciences已经开发了一种可扩展的方法来合成在每个PS链上具 有固定立体化学的寡核苷酸，并正在开发具有固定立体化学的寡核苷酸药物用于各 种适应症。PS修饰另一个缺点是它们降低了寡核苷酸对其靶标的结合亲和力，这一 限制可以通过合并其他类型的修饰来弥补 值得注意的是，PS修饰提升药物对细胞核酸酶的耐药性，这会导致药物组织滞 留和持久的药物作用，为应对例如由于长时间基因沉默而产生的毒性等不良反应， 一个或多个PO键的结合可以通过降低其核酸酶的稳定性来调节寡核苷酸的耐久性。2’端核糖修饰以及核苷酸桥连策略：核苷酸桥接（BNAs）是通过在核苷酸的第 2和第4个碳原子之间的桥连而被限制在固定构象中，最常用桥连策略是LNA、cEt、 ENA。BNAs增强了药物对核酸酶的抗性以及对靶mRNA的亲和力（在LNA中，每个 修饰过的核苷酸的熔解温度增加3~8℃）。虽然BNA修饰的核苷酸与RNase h并不相容，然而BNA修饰可被纳入Gapmer ASO的侧翼区域或也可被用于空间位阻的ASO 中以改善靶标结合。值得注意的是，LNA修饰的RNA靶向药物在部分临床中观察到 了肝毒性与肾毒性，增加了序列相关的风险，后续需继续关注。其他修饰策略：吗啉代寡核苷酸（PMO）是一类功能强大的合成寡核苷酸类似 物，在核酸药物发展史上属于第3代反义寡核苷酸，PMO的电中性吗啉结构使其具 有结合亲和性高和抗酶解稳定性强的特点。到目前为止，已经有两种PMO修饰的药 物（Eteplirsen和Golodirsen）已经被FDA批准上市。 PMO具有高稳定性和安全性的特点，由于在生理pH值下是中性的，不支持RNase H1活性，因此它们主要用于空间位阻机制的药物。PMO修饰的一个缺点是 其缺乏与白蛋白结合能力导致较低的PK特性，这意味着可以通过肾脏排泄迅速清除 导致疗效较低，因此需加大药物剂量。值得注意的是，PMO主链包含手性中心，这 意味着PMO药物必然是外消旋的混合物。与上述PS修饰不同的是，迄今为止还没有 研究过定义PMO立体化学的影响。（三）递送系统有效提升靶向性和生物利用度，局部给药可作为可选路径 之一 不管化学修饰如何，RNA靶向药物的大小、亲水性和电荷对体循环、组织外渗、 细胞摄取和内体逃逸都对药物开发构成了另外的挑战，因为核酸药物需要进入细胞 内并完成内体逃脱才能发挥药理作用。为了克服核酸药物的细胞摄取与内体逃脱效 率低等障碍，递送系统对于提升药物靶向性和生物利用度是必要的。目前，针对RNA 靶向药物开发的递送系统主要包括脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物、核酸纳米结构、 外泌体等，RNA靶向药物也可以共价结合到特定的配体上，范围从相对较小的分子 （如适配体、GalNAc等）到大分子（如多肽、抗体等Bioconjugation），配体定向 输送有望改善针对特定类型细胞的靶向性。 目前，递送系统是限制全球RNA靶向药物发展的主要瓶颈，脂质纳米颗粒（LNPs） 与N-乙酰基半乳糖胺（GalNAc）已经在获批上市的核酸药物中得到了验证，其他多 种递送系统的开发也在临床中正在进行验证。双刃剑，因为同样的空间屏障也抑制了LNPs与细胞膜的相互作用以及随后从内体逃 逸的效率，因此微调PEG-脂质的数量和PEG链的长度是关键。LNPs在临床应用的 缺点是其传递主要局限于肝脏和网状内皮系统，因为该组织的窦状毛细血管上皮提 供了足够大的空间，允许这些相对较大的纳米颗粒进入，此外LNPs的局部递送已被 成功地用于将siRNA递送到中枢神经系统。 LNPs可以被多肽、PEG或其他赋予细胞特异性靶向的配体进一步功能化。然而， 值得注意的是，LNPs复杂性的增加会使其制造复杂化并可能增加其毒性，这是一个 可能限制其临床应用的主要问题。例如，LNPs包裹的siRNA药物（如Patisiran）在 静脉注射以前需要用类固醇和抗组胺药进行预处理，以消除不必要的过敏反应。此 外，生物可降解的离子化脂类可能在未来2~5年内进入临床前开发阶段，有望大幅提 升药物的耐受剂量。 脂质纳米颗粒（LNPs）最初是作为siRNA药物在体内的递送系统而开发的，LNPs 是一种复杂的结构（~100 nm），也被用于在体内传递mRNA等大RNA分子。LNPs 可以包裹大量的RNA，保护RNA免受RNase降解和肾脏清除。临床上已经证明，添 加聚乙二醇（PEG）脂类可以增强其在体内的循环时间，因为它在LNP表面周围形 成空间屏障，且保护LNPs不与血浆蛋白相互作用，后者将以LNPs为靶点使其被MPS 降解，因此PEG脂类在LNPs中使用已经成为了标准。然而，PEG脂类的使用是一把除了LNPs等递送系统以外，RNA靶向药物也可以共价结合到特定的配体上，范 围从相对较小的分子（如适配体、GalNAc等）到大分子（如多肽、抗体等 Bioconjugation），配体定向输送有望改善针对特定类型细胞的靶向性。其中，GalNAc 是核酸药物靶向肝细胞应用最为广泛的配体，目前在临床试验中大约有三分之一的 RNA靶向药物是与多价GalNAc配体结合的，靶向肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体 （ASGPRs），大幅提升了核酸药物的靶向性和生物利用度。肝实质细胞表面高水 平表达三聚体ASGPRs（每个细胞约105~106个），在中性pH下ASGPRs可以特异 性与GalNAc结合，并在酸性环境（pH值5~6）时释放GalNAc，随后释放出来的 ASGPRs可以被回收到细胞表面进行重用。因此，肝脏的适宜生理条件、ASGPRs 的独特特性、GalNAc配体的无毒性质和偶联的简便性使其成为一种接近理想的全身 核酸药物递送到肝细胞的方法。此外，GalNAc结合的寡核苷酸可以通过SC（表皮和真皮以下的脂肪组织）注 射实现高效给药。皮下注射的药物释放到体循环的速度较慢，也可以进入淋巴系统， 这给细胞受体更多的时间来调节吸收，同时皮下注射也更加快捷和容易，减少了治 疗负担。更重要的是，目前临床上GalNAc结合的寡核苷酸药物相关的皮下给药相关 局部不良事件发生率较低，而且额外安全性和耐受性将明显支持更少的每周一次给 药，这是与LNPs递送系统的比较优势。siRNA药物的末端可以潜在地连接共轭物，然而尽量避免与引导链的5’端结合， 因为该端磷酸与RNAi活性所需的Ago2中部区域侧链残基特异性接触，偶联到客链通 常是为了不妨碍引导链的靶向沉默活性，相应的也能降低客链的脱靶基因沉默潜能。 偶联Linker可以被设计成在细胞进入后可自动分解的，也可以通过使用内体中被切割 的不耐酸连接剂、细胞质中被还原的二硫键连接剂或Dicer底物型siRNA的设计来实 现。其他多种递送系统也在临床中开发中。（1）适配体：治疗性寡核苷酸与核酸适 配体的偶合也被用于增强siRNA和ASO靶向递送。适配体可以被认为是化学抗体，而且可以被设计成小的纳米 结构（约20nm），这意味着肝外传递是可能的。目前，国内景泽生物正在开发基于 DNA四面体框架核酸载体平台，用于寡核苷酸、小分子等药物的递送。除了递送系统，给药的方法和部位对RNA靶向药物的生物利用度和生物分布都 有深远的影响。临床开发中的RNA靶向药物已经通过局部吸入（肺部）、局部注射 （如眼睛、心脏或脑脊液）应用于GalNAc结合和LNP配方的ASO和siRNA药物，这 一途径避免了肝脏的首通道代谢。目前临床开发的候选药物大多针对的肝脏，然而 RNA靶向疗法正在开发使用局部给药规避全身药物分配的限制，将RNA靶向药物保 留在局部区域内以延长释放时间，这项工作目前是一个活跃的学术研究领域。（四）BERAs 代表着 RNA 靶向药物的生产工艺优化方向纯均质制剂对于RNA靶向药物在人体内的生物学活性和治疗窗口是必不可少的。 目前，RNA靶向药物主要是通过化学合成或依赖重组T7 RNA聚合酶在体外转录生产， 然而这些生产出来的RNA制剂的局限性是在天然寡核苷酸中添加了过多的人工修饰 或者缺乏必要的转录后修饰，这可能导致不同的折叠特性、生物活性和安全性。此 外，上述生产方式所获取更高数量级的siRNA或ASO材料的成本仍是昂贵的，合成 寡核苷酸的长度或大小也受到限制，因此开发更经济、更有效、可大规模化的生产 方式是必要的。大规模生物发酵生产技术（BERAs）有望提供大量具有适当折叠和自然修饰的 生物RNA制剂，这些制剂对RNA的高阶结构、稳定性、活性和安全性至关重要。原 则上，将目标RNA编码序列引入质粒，并将设计的质粒转染到在适当条件下生长的 宿主细胞中进而转录生成。然而，异质性RNA对细胞内核酸切酶非常敏感，生出的 RNA制剂可能不会积累到理想的水平，使用稳定性的RNA支架（如rRNA、tRNA）、 siRNA-binding的p19结合蛋白或在RNase III缺陷细菌中直接过表达，在这种条件下 目标RNA制剂则无法被细胞内核酸切酶降解，是提高生产效率的有效途径。生产工艺中另一重要的考量因素是递送系统及辅料的复杂性、均匀性、稳定性 和细胞毒性，如纳米颗粒、聚合物、多肽等。脂质和聚合物纳米粒子已经广泛用于 改善RNA靶向药物的药代动力学性质，但其生产工艺较为复杂以及成品中往往有一 定程度的异质性粒子组成，使其更加难以建立有效的治疗窗口。此外，纳米颗粒在 储存期间或给药后会变得不稳定，并释放出分解产物，从而导致难以追踪的细胞毒 性，以上问题需要在后续生产工艺优化过程中进行最大程度上的解决。四、小分子 RNA 靶向药物（一）小分子 RNA 靶向药物研发仍处于早期阶段，药物设计仍在探索中具有广泛结构多样性和药物类物理化学与PK特性的传统小分子化合物是靶向 复杂结构RNA的首选实体之一，近年来也是RNA靶向药物的研发热点。与蛋白质靶 标类似，大分子RNA由于与小分子或蛋白质的相互作用而折叠成高度结构化的实体， 通过互补碱基对和其他形式的物理化学相互作用，RNA被折叠成二级（如螺旋或茎、 环和突起）、三级（如连接、假结和基序）和四级（如配合物）结构。因此，小分 子化合物有可能直接与独特的高阶结构而不是初级序列相互作用，特定的RNA结构 元件或基序如突起、环、结、假结和复合物，可以被特定的小分子识别并结合。事 实上，高度结构化的RNA往往包含一些口袋，这些口袋允许与具有特定功能基团和 静电表面的小分子进行高亲和力的结合，类似于蛋白质靶标。因此，小分子与疾病 相关RNA或RNA基序之间的相互作用可能导致RNA功能的抑制或激活或基因表达 和细胞过程的改变，以控制疾病。 天然抗生素对细菌核糖体作用机制的发现是小分子RNA靶向药物发现和开发的主要动力。rRNA组装的核糖体结构高度结构化，其中特定的裂缝和口袋可被小分子 直接阻断，导致翻译抑制。例如，天然和半合成氨基糖苷（如链霉素、帕罗霉素、 新霉素等）、四环素（如四环素、替加环素等）、大环内酯类（红霉素、阿奇霉素、 特利霉素等）以及合成恶唑烷酮（如利奈唑胺等），已被批准在临床上使用。 由于编码和非编码RNA对生物学的重要性，与RNA相互作用的小分子可以作用 于转录组，从而产生不同的下游效应。按作用部位的不同，小分子RNA靶向药物主 要分为直接靶向RNA与RNA修饰酶调节两种类型，具体的生物学活性主要包括：（1） 通过直接结合调节mRNA的稳定性来改变基因表达，增强稳定性/降低稳定性；（2） 影响非编码RNA效应物，靶向调控RNA（miRNA、lncRNA等），进而影响基因转 录后调控机制；（3）影响表观转录组，靶向RNA甲基化等；（4）影响选择性剪接， 靶向剪接位点（增加有利剪接、减少有害剪接），通过小分子药物直接影响转录组， 由此可以通过调节有益或有害蛋白质的翻译来拯救疾病。全球多家公司也已建立了小分子RNA靶向药物的筛选平台，但目前这一领域的 开发仍处于早期阶段，其它在研项目鲜有进入临床。但像罗氏、Biogen、BMS等大 型制药公司早已纷涌而至，与领头开发药企建立了合作关系，也展现出国际性大药 企对小分子RNA靶向药物未来的治疗潜力和市场前景的信心。以RNA为靶点的小分子药物的开发，首要工作是识别合适的靶点结构，即在具 有高信息含量的致病RNA中，从而找到合适的配体结合袋。目前，大部分的靶向RNA 小分子药物仍处于早期的药物发现阶段，候选药物主要有以下靶标：（1）核糖体 RNA，如上文所述；（2）病毒RNA基序。病毒基因组由一些高度保守的RNA元件 组成，在基因调控和病毒复制中起着关键作用。病毒RNA基序高度结构化，已成为 开发小分子抗病毒药物的潜在靶点。HIV转录激活反应（TAR）元件位于病毒基因组 内，是研究最多的RNA元件之一；另一个深入研究的病毒RNA靶点是位于丙型肝炎 病毒（HCV）基因组5’-UTR的内部核糖体进入位点元件（IRES）；（3）核糖开关。 核糖体开关是一种广泛存在于细菌中的天然RNA受体，直接控制对生存至关重要的 基因表达。核糖开关通常位于特定mRNA的5’-UTR，由于其高度结构形成独特的配 体结合袋，并作为基因调控因子，类似于蛋白质的结构和功能选择性，已成为潜在 的治疗靶点。小分子配体与适体结构域的特异性结合触发构象变化，并刺激调控域 来调控靶基因的表达。事实上，一些小分子已经被确定可以直接与靶向的核糖开关 结合；（4）pre-mRNA。口服可生物利用的小分子也被确定可以直接与pre-mRNA 相互作用来调节剪接，这一策略似乎对治疗遗传疾病更可行，特别是那些有验证过 的RNA靶标的疾病。 目前，小分子RNA靶向药物的开发仍面临以下挑战：（1）RNA靶标的鉴定， 以确定一个药物RNA靶标以及相应的适应症。首先面临的问题是小分子化合物能否 达到RNA靶点，除了小分子的固有特性外，RNA靶标的可及性还取决于其特性，如 病变细胞中RNA靶标的丰度、小分子结合的复杂结构和功能位点的可用性等。事实 上，占细胞RNA绝大多数的RNA被折叠成功能性的结合袋和裂隙，小分子可以利用 这些结合袋和裂隙进行特异性干预，导致蛋白质翻译中断。由于致癌miRNA通常在肿瘤组织和癌细胞中过表达，miRNA前体独特的发夹结构易受Drosha或Dicer处理， 使其成为开发小分子抑制剂的理想靶点。第二个问题是细胞和体内小分子与RNA靶 点之间的相互作用能否有效控制疾病。事先了解与选定疾病的发病机制和进展相关 的RNA功能将是有帮助的，这可能已经涉及广泛的流行病学、遗传学和生化研究。 从表型开始，可以精确定位特定的RNA靶点。另一方面，随着RNA编码基因或功能 ncRNA的增加或减少，疾病的发生支持了用小分子对RNA靶标进行药理干扰，有望 达到治疗的目的，这需要在进入临床研究之前使用表型分析和动物疾病模型进行全 面的研究。（2）靶向RNA的特异性。类似于药物对相应蛋白靶点的选择性作用，新 的RNA靶向小分子药物应特异性的与RNA靶标结合，以达到靶向治疗效果，避免脱 靶不良反应。这实际上是药物开发的一个普遍原则，但对新型RNA靶向小分子模式 的发现和开发构成了巨大的挑战。由于不同的RNA靶标具有其内在特征，实现选择 性靶标的需求和策略可能不同。（二）Evrysdi：全球第一个获批上市的小分子 RNA 靶向药物2020年8月，全球一款小分子RNA靶向药物Evrysdi（Risdiplam）获得FDA批准 上市，具有里程碑意义。Evrysdi是由PTC Therapeutics、非营利组织SMA Foundation 和Roche的三方联合开发的，用于2个月及以上的小儿和成人脊髓性肌萎缩症（SMA） 患者。Evrysdi是继Biogen的Spinraza（ASO药物）和Novartis的Zolgensma（基于 AAV9的基因药物）之后，第三种被批准用于SMA的药物，而且是全球第一个被批准 作为RNA剪接修饰的小分子制剂。罗氏拥有美国外的全球开发权益，目前已在7个国 家获得批准上市，且已经向50多个如巴西、智利、中国、印度尼西亚、俄罗斯等国 的监管机构提交了临床或注册申请。 SMA是一种神经退行性疾病，是由SMN1基因突变引起的，该基因编码一种运 动神经元存活（SMN）的蛋白质，它对小核RNA和蛋白质的剪接体复合体的组装至 关重要，并催化mRNA前体的加工。Evrysdi是一种生存运动神经元2（SMN2）引导 的RNA剪接修饰剂，通过促进补偿性基因SMN2的表达而起作用，用于治疗染色体 5q突变导致SMN蛋白缺乏引起的SMA。 Evrysdi为治疗SMA的口服小分子药物，患者可每天在家里以液体形式口服或喂 食管进行给药，患者依从性较高。此外，相较于Biogen的Spinraza第一年的价格为 75万美元（第二年减半），Novartis的Zolgensma一次性定价为212.5万美元（可分 五年付清），Evrysdi的定价为每年最高34万美元，在患者可及性方面具有相对优势。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

中商情报网讯：中医药是中华民族的伟大创造，是我国古代科学的瑰宝，对中华民族乃至世界文明进步都产生了积极影响。中医药具有性质稳定、疗效确切、毒副作用相对较小，以及服用、携带、贮藏较为方便等优点。市场规模近年来，随着我国经济社会的不断发展，人们对中医药服务的需求越来越旺盛，中医药市场也得到了蓬勃的发展。从诊疗量来看，根据《中国卫生健康统计年鉴》（2019版）数据，2018年我国中医类医疗机构总诊疗量达到10.71亿人次，自2010年以来持续保持增长态势，中医类医院病床使用率达到84.80%，公立中医类医院人均药品费用达到132.80元/次，中药产品占门诊药费比例为54.60%。中商产业研究院预测，2021年我国中医类诊疗量可达123507万人次。随着我国对“振兴中医”战略的逐步实施，中成药在医药行业规模中的比重将逐渐增加，中成药市场在我国医药市场的地位日益提升。数据来源：《中国卫生健康统计年鉴》、中商产业研究院整理未来发展前景1.国家产业政策大力支持019年10月，党中央、国务院印发《关于促进中医药传承创新发展的意见》，将传承创新发展中医药纳入新时代中国特色社会主义事业的重要内容，提出用3年左右时间，筛选50个中医治疗优势病种和100项适宜技术、100个疗效独特的中药品种，向社会发布；优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审批等促进中医药产业快速发展的举措。2.人口老龄化、居民人均收入增长带来对医药需求的增长国务院印发的《“十三五”国家老龄事业发展和养老体系建设规划的通知》中指出，到2020年，全国60岁以上老年人口将增加到2.55亿人左右，占总人口比重提升到17.80%左右，用于老年人的社会保障支出将持续增长。老龄人口心脑血管疾病、糖尿病等常见病、慢性病的发病率较高，老龄人口的增长将导致对医药需求的增长。医疗保健支出属于居民必备支出，随着人均可支配收入的提高，人们对健康保健的重视程度也会相应提高，从而拉动对药品的需求。3.悠久的中医药文化优势中医药文化是我国享誉盛名的三大国粹之一，历史悠久，经过数千年的发展，拥有完善的中医药理论基础和丰富的临床经验。中医药文化中的未病先防、既病防变、病后防复的理念得到了人们的广泛认同。同时，中医药相较于其他医学拥有独特的优势特色，国医大师邓铁涛曾用“简、便、验、廉”四字作出总结。4.全民医保带来需求扩容随着医药卫生体制改革的不断推进，我国医疗保障服务覆盖率不断提高，部分省市居民医疗保险参保率达到了100%，基本实现了全民医保。《中华人民共和国2019年国民经济和社会发展统计公报》数据显示，截至2019年末，我国参加基本医疗保险人数达到135,436万人，较去年同期增加978万人。医疗保险参保人数及医疗卫生机构数量的增长带来了医药需求的扩容。更多资料请参考中商产业研究院发布的《中国中医药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业情报、产业研究报告、产业规划、园区规划、十四五规划、产业招商引资等服务。

在政策利好、互联网技术等多重因素推动下，中国医药电商行业规模持续快速发展，2020年中国医药电商市场交易规模达到1956亿元。当前，中药电商商业模式主要为B2B、B2C、O2O与DTP四种类型，其中，2020年，医药电商B2C模式占比近6%，市场规模为116亿元；医药电商B2C模式占比近84%，市场规模为1640亿元，成为当前的主流。此外，近几年兴起的O2O模式，主要通过“引流-转化-消费-反馈”等实现盈利，而DTP药房模式下，患者在医院开取处方后，药房根据处方以患者或家属指定的时间和地点送药上门，被称为高值新特药直送平台。(《2021全球与中国医药电商市场与发展趋势研究报告》完整高清PDF版共89页，可点击文章底部报告下载按钮进行报告下载)核心观点预计2021年中国医药电商市场交易规模超过2000亿元数据显示，2020年中国医药电商市场交易规模达到1956亿元。直播与短视频的发展促使电商平台的优化，更多品类加盟电商平台，而且头部平台的入局为医药电商行业的稳定发展带来新的机遇。特别是受到2020年的疫情影响，预计2021年，中国医药电商市场交易规模将超过2000亿元。中国医药电商商业模式主要为B2B、B2C、O2O与DTP四种类型中国医药电商商业模式主要分为B2B、B2C、O2O与DTP四种类型，当前主要以前三种类型为主。B2B模式是企业自建综合性医药商务，在线订货、付款、线下实施配送；B2C模式企业直接面对消费者；O2O模式企业依托“互联网+”平台，连接产业供给侧和需求侧。互联网巨头争相入局医药电商，网上购药将更加便捷2021年上半年，医药电商用户使用率最高的平台是阿里健康，使用率为46.8%，其次是美团( 38.3% )和京东健康( 37.9% )。互联网平台入局医药电商，具有较大的资本、流量、物流优势，加上一站式购物模式更加便利，使得不少消费者也会偏向于在惯用的电商平台或外卖平台上购买医药产品。以下为报告部分节选内容：2021年中国医药电商市场交易规模预测分析iiMedia Research(艾媒咨询)数据显示，2020年中国医药电商市场交易规模达到1956亿元。直播与短视频的发展促使电商平台的优化，更多品类加盟电商平台，而且头部平台的入局为医药电商行业的稳定发展带来新的机遇。医药电商市场交易规模中国医药电商占全医药行业销售规模比例随着中国医药电商行业的不断发展，医药电商销售规模占全医药行业销售规模的比例也不断增加。中国医药电商市场份额从2012年的1.5%增至2020年的11.4%。艾媒咨询分析师认为，随着消费者行为的改变、互联网医药继续发展，从医到药和从药到医的互相融合，医药电商将进一步展现活力。特别是受到2020年的疫情影响，预计2021年，中国医药电商销售规模比例会保持超过10%的增长率。医药电商占全医药行业销售规模比例2021H1中国消费者网上购药驱动因素调研分析购买便利性是受访用户网上购药的主要驱动力。数据显示，48.6%的受访用户网上买药主要是因为便利性较高，其次是因为网上买药价格优惠、品类丰富、能满足非急性用药需求。艾媒咨询分析师认为，医药用品具有刚需的特性，用户对价格的敏感性相对较低，因而可以足不出户购买到医药用品成为用户选择平台的重要因素。对于急性用药来说，配送效率会成为首要考虑因素，而对于非急性用药需求，配送时长的关注度会相对较低。消费者网上购药驱动因素调研2021H1中国医药电商用户网上购药使用场景整体而言，突发急症、保健品和慢性病是医药电商用户网上购药的主要使用场景。数据显示，不同地区的网购用药场景不同，其中超过一半的东北用户网上购药是为了应付突发急症，超过6成的华东用户是用于营养保健，超过5成的西北用户和48.5%的华中用户是为了应对慢性病。医药电商用户网上购药使用场景2020年中国主要医药电商模式市场份额对比数据显示，2020年中国医药电商直报企业(不含A证)B2B模式市场份额为93.4%，B2C模式占比6.6%，可见目前B2B业务模式占据着中国医药电商的主流。艾媒咨询分析师认为，虽然医药电商B2C模式市场份额不高，但是它已经成为一个比较成熟且活跃的医药电商细分模式。虽然医药电商B2C企业进入壁垒不高，但其主要竞争力主要体现在流量、物流配送服务、诊疗服务能力和附加能力上。主要医药电商模式市场份额对比2020年中国B2C医药电商交易市场规模数据显示，中国B2C医药电商市场规模从2015年的32亿元增至2020年的116亿元，复合增长率为29.4%。艾媒咨询分析师认为，随着处方外流、分级诊疗以及药品网络零售的“解禁”，医药电商B2C市场需求将会持续提升。此外，2020年疫情期间在线买药培养了医药电商用户心性，未来市场有望进一步打开。B2C医药电商交易市场规模2015-2021年中国医药电商B2B模式市场规模预测分析数据显示，2019年中国医药电商B2B模式交易规模已突破1000亿元，2020年受卫生事件影响，B2B医药电商交易规模增长60.0%，达到1640亿元。艾媒咨询分析师认为，近五年来中国医药电商B2B模式交易规模平均增速超过20%，市场发展空间较大。但同时需要注意，医药市场最大的需求方医院药品购销主要是通过政府主导的药品招标、采购系统，医药B2B企业难以切入，导致了上游制药企业参与电商的积极性不高。医药电商B2B模式市场规模预测中国主要医药电商模式结构对比从药品流通来看，B2C业务中占比最高的是西药类，其次是其他类(包括保健品类、化妆品及个人护理用品、计划生育及成人用品等)、医疗器材类;而B2B业务主要集中在西药类，与药品流通行业销售品类结构相近，更贴合行业需求。主要医药电商模式结构对比2021H1中国医药电商平台使用率排名TOP10数据显示，2021年上半年，医药电商用户使用率最高的平台是阿里健康，使用率为46.8%，其次是美团和京东健康，使用率分别为38.3%和37.9%。此外，早期入局的叮当快药、1药网，使用率相对较低。艾媒咨询分析师认为，互联网平台入局医药电商，具有较大的资本、流量、物流优势，加上一站式购物模式更加便宜，不少消费者也会偏向于在惯用的电商平台或外卖平台上购买医药产品。医药电商平台使用率排名TOP10中国医药电商典型公司——阿里健康(三)阿里健康的医药自营业务主要是通过自身的线上自营平台销售合作品牌的药品、保健品、医疗器械等产品，这块业务在FY2021H1的收入占总收入的比重为84%，营收为60.4亿元，同比增长75.7%。自营平台年度活跃消费者与同期自营平台业务的收入增速一致，可见，自营平台收入的增长主要来自于消费者数量的增加。中国医药电商典型公司——阿里健康美国医药电商市场销售额及九大公司市场占比iiMedia Research(艾媒咨询)数据显示，美国线上医疗健康产品销售额近8年来以年均6亿美元上涨。2017年医药电商销售中，非药物销售公司占据了主导市场，第一名GlassesUSA LLC公司主打眼镜销售;第二名iHerb Inc.主打营养品销售。而主打医药销售的公司(特别是处方药销售的Walgreens公司和CVS Caremark Corp 公司)占市场比例约24.0%。美国医药电商市场销售额及九大公司市场美国医药电商典型公司——Walgreens(一)Walgreens全称Walgreens Boots Alliance，是美国和欧洲最大的零售药店，在11个国家拥有超过13,200家门店。2020年受疫情影响，公司营业利润下降，因此公司在英国地区的Boots UK和Boots Opticians 两个业务部门裁员4000多人，裁员人数占全公司这两个业务部门员工总人数的7%。美国医药电商典型公司——Walgreens美国医药电商典型公司——CVS(三)CVS公司的营业模块分为两部分：药房服务和零售/LTC部门。药房服务主要包括“邮件选择”(专业邮件索赔要求服务和在零售药店填写的处方服务)和“药房网络”(零售服务和专业零售药店的理赔服务)，这两大业务都实现了快速增长。iiMedia Research(艾媒咨询)数据显示，“邮件选择”服务的净收入从2015年的37,828美元增长到2020年的51,141美元;“药房网络”服务的净收入从2015年的62,240美元增长到2020年的85,045美元。美国医药电商典型公司——CVS2021中国医药电商行业发展问题四：医保线上支付难题对于医药电商平台不满意的地方，超过一半的用户认为是不能使用医保卡支付，37.4%认为是医药电商平台没有专业用药指导，仅有27.9%的用户不满意的地方是对网上买药不放心。艾媒咨询分析师认为，用户对网上购药的接受度比较高，但是医保线上支付覆盖率较低，一定程度上阻碍了线上药品流通的速度。医保线上支付难题中国医药电商行业发展趋势分析(三)艾媒分析师认为，近年来在多重医改政策的宏观调控下，医药分离新政和试点工作不断，药方外流是一大趋势。在未来处方外流的新流程下，患者可在获取处方后选择到零售药店或平台购药，处方药从传统的医院销售渠道到零售销售渠道的分流预计将释放千亿级的市场，给医药电商带来巨大的机遇。中国医药电商行业发展趋势分析本文部分数据及图片内容节选自艾媒研究院发布的《2021全球与中国医药电商市场与发展趋势研究报告》。

中商情报网讯：中医药是中华民族的伟大创造，是我国古代科学的瑰宝，对中华民族乃至世界文明进步都产生了积极影响。中医药具有性质稳定、疗效确切、毒副作用相对较小，以及服用、携带、贮藏较为方便等优点。市场规模近年来，随着我国经济社会的不断发展，人们对中医药服务的需求越来越旺盛，中医药市场也得到了蓬勃的发展。从诊疗量来看，根据《中国卫生健康统计年鉴》（2019版）数据，2018年我国中医类医疗机构总诊疗量达到10.71亿人次，自2010年以来持续保持增长态势，中医类医院病床使用率达到84.80%，公立中医类医院人均药品费用达到132.80元/次，中药产品占门诊药费比例为54.60%。中商产业研究院预测，2021年我国中医类诊疗量可达123507万人次。随着我国对“振兴中医”战略的逐步实施，中成药在医药行业规模中的比重将逐渐增加，中成药市场在我国医药市场的地位日益提升。数据来源：《中国卫生健康统计年鉴》、中商产业研究院整理未来发展前景1.国家产业政策大力支持019年10月，党中央、国务院印发《关于促进中医药传承创新发展的意见》，将传承创新发展中医药纳入新时代中国特色社会主义事业的重要内容，提出用3年左右时间，筛选50个中医治疗优势病种和100项适宜技术、100个疗效独特的中药品种，向社会发布；优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审批等促进中医药产业快速发展的举措。2.人口老龄化、居民人均收入增长带来对医药需求的增长国务院印发的《“十三五”国家老龄事业发展和养老体系建设规划的通知》中指出，到2020年，全国60岁以上老年人口将增加到2.55亿人左右，占总人口比重提升到17.80%左右，用于老年人的社会保障支出将持续增长。老龄人口心脑血管疾病、糖尿病等常见病、慢性病的发病率较高，老龄人口的增长将导致对医药需求的增长。医疗保健支出属于居民必备支出，随着人均可支配收入的提高，人们对健康保健的重视程度也会相应提高，从而拉动对药品的需求。3.悠久的中医药文化优势中医药文化是我国享誉盛名的三大国粹之一，历史悠久，经过数千年的发展，拥有完善的中医药理论基础和丰富的临床经验。中医药文化中的未病先防、既病防变、病后防复的理念得到了人们的广泛认同。同时，中医药相较于其他医学拥有独特的优势特色，国医大师邓铁涛曾用“简、便、验、廉”四字作出总结。4.全民医保带来需求扩容随着医药卫生体制改革的不断推进，我国医疗保障服务覆盖率不断提高，部分省市居民医疗保险参保率达到了100%，基本实现了全民医保。《中华人民共和国2019年国民经济和社会发展统计公报》数据显示，截至2019年末，我国参加基本医疗保险人数达到135,436万人，较去年同期增加978万人。医疗保险参保人数及医疗卫生机构数量的增长带来了医药需求的扩容。更多资料请参考中商产业研究院发布的《中国中医药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业情报、产业研究报告、产业规划、园区规划、十四五规划、产业招商引资等服务。

中商情报网讯：技术创新是医药经济持续增长的引擎，也守护着人类生命与健康。从全球药品销售额来看，创新药占80%，且在未来相当长的时间里，创新药的价值也将继续主导全球药品市场。经历了代理、仿制、追赶阶段的中国制药在2019年迎来了令人欣喜的“创新”崭新纪元。受2020年新冠疫情的影响，创新药又继续在我国有了新的发展。市场规模由于药品创新研发具有投入多、周期长及风险高等特点，过去，中国药企多以生产仿制药为主，研发意识与创新能力均显薄弱。伴随相关部门在加强临床试验数据核查、加快创新药审评审批等方面出台支持政策，中国创新药行业逐步发展起来。数据显示，2015年-2019年，中国创新药行业市场规模从1137亿美元增长到1325亿美元，年复合增长率为17.9%。中商产业研究院预计，2021年创新药的市场规模将达到1467亿美元。数据来源：中商产业研究院整理未来发展趋势1.医药服务外包行业的兴起中国创新药生产企业长期面临研发实力不足、营销能力有限以及流通成本居高不下等困境，限制了其长远发展。医药外包组织（包括医药CRO、医药CMO及医药CSO）有助于解决上述痛点，促进中国创新药行业良性发展。2.干细胞治疗持续发力作为世界前沿科技，干细胞治疗是一项颠覆性技术创新，为多种重大疾病提供了新的治疗方案，如糖尿病（足）、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病（GVHD）、自身免疫性疾病等，具有巨大的市场价值，干细胞治疗已是国家重点鼓励的创新药领域。截至到2019年6月，中国相继有7款干细胞新药被CFDA正式受理，其中，有3款干细胞新药IND获得临床默示许可。未来，中国干细胞治疗领域研究进展加速推进，审评效率不断提升，监管路径逐渐清晰，干细胞治疗临床转化将迎来发展的黄金时期。3.DTP药房或将下游终端的主力军“医药分开”是医药卫生体制改革（简称“新医改”）的核心内容之一，是改变以药养医现状的重要举措。“医药分开”的目的是建立药品流通竞争机制，切断医院、医务人员与药品营销商之间的经济利益关系，建立诊疗和用药分开运行的体制机制。DTP药房的出现为处方药提供了流通渠道，同样也是医院压力的泄洪通道。相较普通零售药店，DTP药房能够给予持处方患者更专业的指导意见，利于患者病症的治愈，同时DTP药房承担了部分慢病管理职能，为医院提供了一定附加价值。未来，伴随“零加成”、医药分开及两票制等系列政策层层推进，DTP药房利用其固有优势不断扩张，提高服务能力，DTP药房或将取代公立医疗机构成为创新药的主要销售终端。更多资料请参考中商产业研究院发布的《中国创新药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业情报、产业研究报告、产业规划、园区规划、十四五规划、产业招商引资等服务。

数据显示，我国癌症的发病率、死亡率均列全球首位，全球每新增100个癌症患者中，中国人便占21个。4月15日是“中国抗癌日”。而4月15日～21日是“全国肿瘤防治宣传周”。肿瘤已成为目前严重威胁人类健康的疾病。2020年最新数据显示，我国恶性肿瘤每年新发病例已达392.9万人，致死人数已达233.8万人。2020年中国新发癌症人数全球最多癌症作为对人类威胁最大的疾病之一，癌症早期几乎无症状。据世卫组织国际癌症研究机构，2020年中国新发癌症人数全球最多，约457万人，其中新发病例数前十的是：肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌和宫颈癌。许多癌症已呈现年轻化趋势。世界卫生组织提出，近一半的癌症是可以预防的;1/3的癌症可以通过癌症筛查及早发现、明确诊断。在人类的疾病史上，癌症家族攻击力强、病因涉及面广泛。虽然癌症是可以预防和控制的，但大家依然谈“癌”色变。因饮食结构改变、工作压力增大、幽门螺杆菌的感染等，胃癌呈年轻化倾向。早期胃癌的五年生存率一般在90%以上，晚期可能都不到10%。目前我国癌症患者的五年生存率是40%，比10年前上升了10%。在抗癌这条路上，我们已经往前走了很大一步，但是跟西方发达国家相比还是有差距。我国每死亡的5人中，即有1人死于癌症;而在0-64岁人口中，每死亡4人中，即有1人死于癌症。这不仅严重影响人民健康，而且成为医疗费用上涨的重要因素。每年用于癌症患者的医疗费用近千亿元。癌症治疗行业技术手段分析传统手术、化疗、放疗等.随着社会经济发展和人民生活水平提高，饮食结构改变以及人口老龄化、城市化，我国的疾病谱和死亡谱发生显着变化，慢性非传染性疾病已经成为导致死亡的主要原因。其中，恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，已经成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病。因此，提高大众健康意识，科学普及恶性肿瘤即癌症的相关知识，提高恶性肿瘤的治疗和预防水平，控制肿瘤向恶性发展尤为重要，使百姓不再谈癌色变。未来抗肿瘤药物市场规模预测未来五年内全球将有225个新药上市，其中三分之一为抗肿瘤药物以及罕见病药物，且都将处在一个较高的售价，不少抗肿瘤药物正在进行再次开发，扩大适应症，以便为更多的病人提供治疗选择。预期抗肿瘤药物市场规模将会持续扩张，重磅级的抗肿瘤新药呼之欲出。欲了解关于中国抗癌药物市场具体详情可以点击查看中研普华研究报告《抗癌药物研究报告_2020-2025年中国抗癌药物市场深度调查研究报告_中国行业研究网》。

中商情报网讯：技术创新是医药经济持续增长的引擎，也守护着人类生命与健康。从全球药品销售额来看，创新药占80%，且在未来相当长的时间里，创新药的价值也将继续主导全球药品市场。经历了代理、仿制、追赶阶段的中国制药在2019年迎来了令人欣喜的“创新”崭新纪元。受2020年新冠疫情的影响，创新药又继续在我国有了新的发展。市场规模由于药品创新研发具有投入多、周期长及风险高等特点，过去，中国药企多以生产仿制药为主，研发意识与创新能力均显薄弱。伴随相关部门在加强临床试验数据核查、加快创新药审评审批等方面出台支持政策，中国创新药行业逐步发展起来。数据显示，2015年-2019年，中国创新药行业市场规模从1137亿美元增长到1325亿美元，年复合增长率为17.9%。中商产业研究院预计，2021年创新药的市场规模将达到1467亿美元。数据来源：中商产业研究院整理未来发展趋势1.医药服务外包行业的兴起中国创新药生产企业长期面临研发实力不足、营销能力有限以及流通成本居高不下等困境，限制了其长远发展。医药外包组织（包括医药CRO、医药CMO及医药CSO）有助于解决上述痛点，促进中国创新药行业良性发展。2.干细胞治疗持续发力作为世界前沿科技，干细胞治疗是一项颠覆性技术创新，为多种重大疾病提供了新的治疗方案，如糖尿病（足）、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病（GVHD）、自身免疫性疾病等，具有巨大的市场价值，干细胞治疗已是国家重点鼓励的创新药领域。截至到2019年6月，中国相继有7款干细胞新药被CFDA正式受理，其中，有3款干细胞新药IND获得临床默示许可。未来，中国干细胞治疗领域研究进展加速推进，审评效率不断提升，监管路径逐渐清晰，干细胞治疗临床转化将迎来发展的黄金时期。3.DTP药房或将下游终端的主力军“医药分开”是医药卫生体制改革（简称“新医改”）的核心内容之一，是改变以药养医现状的重要举措。“医药分开”的目的是建立药品流通竞争机制，切断医院、医务人员与药品营销商之间的经济利益关系，建立诊疗和用药分开运行的体制机制。DTP药房的出现为处方药提供了流通渠道，同样也是医院压力的泄洪通道。相较普通零售药店，DTP药房能够给予持处方患者更专业的指导意见，利于患者病症的治愈，同时DTP药房承担了部分慢病管理职能，为医院提供了一定附加价值。未来，伴随“零加成”、医药分开及两票制等系列政策层层推进，DTP药房利用其固有优势不断扩张，提高服务能力，DTP药房或将取代公立医疗机构成为创新药的主要销售终端。更多资料请参考中商产业研究院发布的《中国创新药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业情报、产业研究报告、产业规划、园区规划、十四五规划、产业招商引资等服务。

（报告出品方/作者：渤海证券，陈晨）1.新型抗肿瘤药物大放异彩1.1 癌症患者持续增加全球人口老龄化加剧，癌症患者急剧增加。据世卫组织国际癌症研究机构(IARC) 发布的 2020 年全球最新癌症负担数据，2020 年全球新发癌症病例 1929 万例， 癌症死亡病例 996 万例，预计 2040 年的全球新发癌症病例数将达到近 3000 万，癌症负担将比 2020 年增加 50%。新发癌种方面，2020 年全球乳腺癌新发病例(226 万)超过肺癌(220 万)成为全球 第一大癌，其次是结直肠癌(CRC，193 万)、前列腺癌(141 万)、CA(109 万)、 HC(91 万)、宫颈癌(60 万)，前十大癌种占据新发癌症的 63%；死亡癌种方面， 肺癌依旧为第一大致死癌症，为 180 万例，其次是 CRC(94 万)、HC(83 万)、 CA(77 万)、乳腺癌(68 万)，前十大癌症占据癌症死亡总数的 71%。我国新发/死亡癌症病例远超其他国家，癌症发病率处于全球中等水平。2020 年我国新发癌症病例 457万例，约为全球的23.7%，癌症死亡病例约300 万例， 占癌症死亡总人数 30.2%，均远超全球其他国家，据米内网数据，近 10 多年我 国恶性肿瘤发病率每年保持约 3.9%的增幅，死亡率每年保持 2.5%的增幅，据 Frost & Sullivan 预测，预计 2030 年我国癌症新发病例数预计将达到 570 万例。 国际肿瘤研究中心对全球 20 个地区的肿瘤发病分析数据，我国肿瘤世标发病率 分别为男性 223/10 万人，女性 183/10 万人，死亡率分别为男性 167/10 万人， 女性 95/10 万人，处于全球各地区中部位置。据 IARC 数据，2020 年我国肺癌新发病例最高，其次是 CRC(56 万)、CA(48 万)、 乳腺癌(42 万)、HC(41 万)，前十大癌症占新发癌症数的 78%；肺癌死亡人数遥 遥领先，约 71 万，占癌症死亡总数的 23.8%，其次是 HC(39 万)、CA(37 万)、 食管癌(30 万)、CRC(29 万)，前十大癌症约占癌症死亡总数的 83%。由于我国 人种、生活方式及经济发展等和发达国家不同，癌谱存在明显差异，HC、CA、 食管癌等预后较差的消化系统肿瘤高发，而欧美国家则是以甲状腺癌、乳腺癌和 前列腺癌等雨后较好的肿瘤为主，此外由于我国癌症早筛率低、临床诊治不规范、 新药可及性低等因素，预后较好的肿瘤如乳腺癌(82.0%)、甲状腺癌(84.3%)、前 列腺癌(66.4%)的 5 年生存率仍远低于美国等发达国家(90.9%、98%、99.5%)。1.2 全球新型抗肿瘤药物大放异彩癌症治疗包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、肿瘤免疫疗法、细胞疗法等， 手术治疗适用于部分恶性实体瘤，但无法应用于转移性恶性肿瘤，放化疗为更多 癌症适应症带来可及的疗法，但伴随着不可避免的副作用。靶向治疗药物能够抑 制癌症特定基因、蛋白质、或有助于癌症生长或生存的微环境等，从而抑制或阻 断肿瘤进展，较传统化疗药物安全性更高、副作用更少，癌症治疗已逐步由化疗 药物演变至分子靶向药物再至免疫治疗。全球新型抗肿瘤药物大放异彩。靶向治疗通常分为抗体类药物以及小分子靶向 药，可作用于肿瘤细胞生长信号、肿瘤血管生成、肿瘤免疫逃逸等不同类别，免 疫治疗则是通过提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，进 而抑制肿瘤的生长，毒副作用小、疗效明显。2019 年全球 top20 抗肿瘤用药方 面，十余种为针对特定基因突变的靶向药物，默克的帕博利珠单抗以 110.8 亿美 元的销售规模位列首位。1.3 群策群力，我国抗肿瘤新药市场蓬勃发展医保对接，加速提升抗肿瘤新药可及性。医保谈判品种多为新上市且临床价值较 高、价格相对较高的创新药或独家品种。2016 年医保谈判仅纳入吉非替尼、埃克 替尼两款靶向药物，此后每年一轮谈判，在 2020 年医保谈判中，2017 年的谈判 抗癌药物除舒尼替尼、阿法替尼直接纳入乙类医保，其余续谈，并新增 17 种抗 癌药，均为治疗血液肿瘤和实体肿瘤所必需的临床价值高、创新性高、病人获益 高的药品。2020 上半年尽管在疫情的冲击下，公立医疗机构药品销售额为 5752 亿元，同比下降 13.9%，但医保谈判品种销售额同比增长 47.11%，逆势上涨， 比重由去年同期的 2.8%上升至 4.8%，以价换量患者用药渗透率快速提升。国产靶向创新药物加速获批。据米内网数据，截止 1 月 20 日，我国按照新 1 类 获批生产且已上市的抗肿瘤新药有 16 个，除 4 个 PD-1 单抗外其余均为小分子药 物，近三年来靶向抗肿瘤药物加速获批。叠加一级市场资本追捧及 IPO 注册制推行，企业新药研发动力持续激活。据药智数据统计，2020 年 CDE 共受理 1 类创新药受理号 1240 个(其中报临床 1149 个，报生产 48 个)，获批准的 1096 个，创历史新高。2019 年 IND 新药数据显 示，抗肿瘤新药在化学创新药、生物创新药均占据绝对数量，我们认为这一趋势延续。我国靶向抗肿瘤药物市场快速扩容。据米内网数据，2019 年，抗肿瘤药物在城 市公立医院肿瘤药物销售规模为 957 亿元(以下涉及单品或单类销售规模来源均 为城市公立医院)，同比增长 20.9%，2020 年上半年销售规模为 519 亿元，其中 以靶向药为主的蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体药物占据市场近 50%份额。靶向抗肿瘤药物自 2014 年以来复合增速高达 33%，以替尼为代表的蛋白激酶抑 制剂在抗肿瘤化学药市场中的份额从 2017 年的 13.62%上涨至 2019 年的 21.22%，以单抗为代表的单克隆抗体也从 2017 年的 12.87%上涨至 2019 年的 18.93%，上涨势头明显。截止 2 月 24 日，共计 23 个用于肿瘤治疗的单抗药物在国内上市(含类似物)，包 括 10 个进口单抗，以靶向 PD-1/L1、HER2、CD20、VEGF 为主。2019 年，单抗类抗肿瘤药物销售规模为 171.83 亿元，自 2015 年以来复合增速 高达 32.95%，增速居抗癌药首位，2020 年上半年在疫情冲击下仍保持 48.68% 的增速水平，top20 靶向药物几乎占据市场 100%份额，其中前三大曲妥珠单抗、 利妥昔单抗以及贝伐珠单抗超过市场一半份额，集中度高。小分子靶向药物方面，据米内网数据，截至 2021 年 1 月 20 日，我国已获批生产 的蛋白激酶抑制剂共计四十余个，其中按 1 类申报生产获批的国产蛋白激酶抑制 剂共计 14 个，靶点覆盖方面以 EGFR、ALK、BCR-ABL 等居多。2019 年在城 市公立医院市场规模为 185.48 亿元，自 2015 年以来复合增速高达 32.66%，居 抗癌药第一大类(21.50%)，2020年上半年在疫情冲击下仍保持44.97%的增速水 平，适应症以肺癌、CRC、血液癌、乳腺癌等大癌种为主，top20 靶向药物占据 市场的 93.65%。据 Frost & Sullivan 的预测，2023 年我国小分子靶向药市场将 达到 264.5 亿元。此外，我国已有1款双抗体药物、2款ADC药物均通过优先审评审批通道获批上 市，新型抗癌药物体系持续丰富中。2.EGFR：红海靶点，新一代 TKI 待出表皮生长因子受体(EGFR)是表皮生长因子受体家族中的一员，位于第 7 号染色 体短臂上，EGFR 基因共计 28 个外显子，其中 19 外显子缺失突变和 21 外显子 L858R 点突变约占 EGFR 基因突变的 90%，激活后的 EGFR 可以磷酸化下游蛋 白 ， 调 控细胞 存 活 的 PI3K-AKT-mTOR 信 号 通 路 和 细 胞 增 殖 的 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路，EGFR 在许多上皮来源的肿瘤中过表达，如 NSCLC、乳腺癌、脑胶质瘤、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、CA 等，其中肺癌最为 常见。2.1 小分子：一二代 EGR-TKI 呈红海，三四代纷至沓来NSCLC 约占 85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，我国大部分 NSCLC 患者的外 显子 19 或 21 常发生突变(分别占 45％和 40％)，高于美国和欧洲肺癌 EGFR突变率 (10%-15%)。国内已经批准上市三代 EGFR-TKI，均被 NMPA 批准用于一线 EGFR 突变阳性 晚期 NSCLC 患者的治疗，二代 TKI(阿法替尼、达克替尼)相比于一代(吉非替 尼、厄洛替尼、埃克替尼)能不可逆的与 EGFR 突变蛋白结合，理论上抑制效果 更好、更持久，但一二代 TKI 最终会在 9-14 个月产生耐药，其中约 50%患者产 生 T790M 位点突变，三代奥希替尼能够有效作用于 EGFRm/EGFR T790M 突变 阳性形式的 EGFR，且对野生型 EGFR 的活性很低， 2020 年 3 月，豪森药业三 代阿美替尼获批上市，作为 T790M 突变经 EGFR-TKI 治疗失败的晚期 NSCLC 二线治疗药物，近日艾力斯三代伏美替尼已获批上市，贝达药业三代贝福替尼上 市申请获受理。阿斯利康的甲磺酸奥希替尼于 2015 年 11 月获 FDA 批准，2017 年国内上市， 2019 年 8 月获批准用于 EGFR 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗，在一项与其他 EGFR-TKI 对照的针对首治 EGFR-NSCLC 的全球实验中，奥希替尼组与对照组 的中位无进展生存期(mPFS，主要疗效终点)分别为 18.9、10.2 个月，其中中国 队列 mPFS 分别是 17.8、9.8 个月，且对中枢神经系统转移患者(CNS)疗效更佳。除达克替尼外，其余 6 大 EGFR-TKI 均已纳入医保，其中吉非替尼(250mg)为首 批集采品种，阿斯利康(4+7 及扩围中标价格为 54.7 元)、齐鲁制药(扩围 25.7 元)、正大天晴(扩围 45 元)中标，2020 年上半年城市公立医院销售规模(为 17.15 亿元，同比下降26.27，奥希替尼为我国第一大靶向抗癌药，2020年上半年销售 规模为 16.42 亿元，同比增长 98.62%。截止 2 月 19 日，正大天晴、扬子江、创诺制药等的吉非替尼仿制药物已获批上 市，且有美大康华、重庆佳世腾、白云山等五家企业新分类注册报产中，厄洛替 尼、阿法替尼均已有品种以新注册分类上市。除以上市EGFR-TKI外，艾森生物的艾维替尼和贝达药业的贝福替尼均处于上市 申请中，其均为三代 EGFR-TKI，作用于 EGFR T790M，益方生物、润新生 物、倍而达药业等适用于 NSCLC 的 EGFR-TKI 均处于临床 III 期，预计未来市场 竞争较为激烈。此外正大天晴的 TQB3804 尚处于 I 期，其为四代 EGFR-TKI，用 于三代耐药后的进一步治疗，约 15%的 EGFR 突变 NSCLC 患者在接受第三代 EGFR-TKI 治疗后发生 C797S 突变，疗效需进一步验证。2.2 大分子：在研丰富，西妥昔单抗类似药即将喷涌国内已获批上市的 EGFR 类单抗药物包括西妥昔单抗和尼妥珠单抗。默克的西妥昔单抗为嵌合型 lgG1 单抗，与 EGFR 结合的亲和力约为其内源性配 体的 5-10 倍，还可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达 EGFR 的肿瘤 细胞(即抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，ADCC)，临床试验中疗效显著。2018 年西妥昔单抗纳入医保谈判品种，报销范围为单用或与伊立替康联用于 EGFR 过表达的对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗，推 荐起始剂量为 400mg/m2，维持剂量为一周 250mg/m2，最新公布中标价格为 1295 元/100mg，与伊立替康联用初治转移性 CRC 患者至病情进展期(约 11.2 月)，用药金额约为24万元，用于伊立替康耐药后使用至病情进展期(约3.5月)， 用药金额约为 7.56 万元(医保报销范围)。2019 年城市公立医院销售规模达 11.99 亿元，同比增长 68.78%，2020 年医保续谈判成功，2020 年上半年销售规模约 8.30 亿元，受疫情影响下降 30.77%。西妥昔单抗在我国专利保护于 2017 年 1 月到期，截止 2021 年 2 月 19 日，处于 临床 III期、II 期的 EGFR 单抗类产品分别有 6、4 个，其中齐鲁制药、安进制 药、迈博太科、海正药业、安普泽、科伦药业进度领先，除海正药业外，其余均 用于转移性 CRC 的治疗，未来可能面临集采压力。3.ALK/ROS1：阿来替尼疗效显著，潜在品种 压力较大ALK 是一种间变性淋巴瘤激酶，约 5%NSCLC 患者存在 ALK 基因重排阳性，在 年轻、不吸烟且 EGFR 未突变的肺腺癌患者中表达率可达 25%-30%，病理类型 为含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK 融合发生率达到 46.2%。ALK 靶向药包括一代克唑替尼、二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼以及三代 劳拉替尼等，2020CSCO 指南 I 级推荐阿来替尼(优先推荐)、克唑替尼用于 IV 期 ALK 融合 NSCLC 的一线治疗(1A 类证据)，阿来替尼、色瑞替尼可用于二线耐药 后疗法，此外克唑替尼也被一级推荐用于 IV 期ROS1 融合的NSCLC 一线治疗(1 类证据)。目前塞瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼、阿来替尼、阿来替尼均已在国 内上市，且均已被纳入医保谈判，三代劳拉替尼处于 III 期实验中。阿来替尼的全球多中心三期临床试验 ALEX 研究显示的 PFS 可达 34.8 个月，相比克唑替尼组(10.9 个月)提高了 3 倍，降低 57%疾病进展或死亡风险的同时具有 更有的安全性；劳拉替尼可有效对抗各类 ALK 继发的耐药基因突变，并且有较 强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度；贝达药业的恩沙替尼 同时能覆盖一、二代 ALK 抑制剂常见的耐药位点，全球多中心一线研究初步结 果显示，经 BIRC 评估恩沙替尼组 mPFS(ITT)为 25.8 个月，相比克唑替尼 12.7个月显著延长，同时具有较好的安全性。阿来替尼凭借突出的临床疗效迅速放量，2020 年上半年实现 4.84 亿元的销售业绩，远超去年全年 1.39 亿元，克唑替尼、塞瑞替尼均快速放量。截止 2021年 2月 19日，多家企业的ALK/ROS类药物处于临床 III期、II期阶段， 其中齐鲁制药、正大天晴进度领先，均为与克唑替尼对照下治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC的头对头研究，由于已上市 ALK 抑制剂已表现出良好的mPFS，后续上 市品种将面临较大的市场竞争压力。4.BRAF V600/MEK：达拉非尼+曲美替尼联用于黑色素瘤疗效显著我国恶性黑色素瘤发病率约 0.6-1/10 万(澳大利亚超 50/10 万；美国约 30/10 万)， 除早期手术切除外，缺乏特效治疗，预后差，目前应用于晚期黑色素瘤的化疗药 物主要包括达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂/ 卡铂、福莫司 汀。我国黑色素瘤患者的 BRAF 突变率为 20%-25%、KIT 突变率约为 10%，目 前我国上市的针对黑色素瘤靶向药主要有达拉非尼、维罗非尼、曲美替尼。2017 年 3 月，维莫非尼在国内上市，在一项针对初治 BRAF V600 突变阳性的 不可切除或转移性黑色素瘤患者的 III 期临床研究中，维莫非尼组相对于对照组 (达卡巴嗪组)，在 ORR(57%vs9%)、mOS(13.6vs 9.7)、mPFS(6.9vs1.6)具有显 著的临床获益。曲美替尼靶向作用于 MEK1/2，通过对 MEK 蛋白的作用影响 Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路进而抑制细胞增殖，2013 年 5 月获 FDA 批准上市，2019 年 12 月我 国批准 BRAF 抑制剂达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼上市，联合用药有效率 超 60%。2020CSCO 指南中诊疗指南中将达拉非尼联合曲美替尼治疗转移或不 可切除 III/IV 期皮肤黑色素瘤方案由二级推荐升级为一级推荐，2020 版 NCCN 指南推荐达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗用于 RAS 野生/BRAF V600E 突变的 CRC 二线及二线以后治疗。维莫非尼于 2018 年医保谈判成功，2019 年业绩飞速增长，2020 年上半年销售 规模为 1.44 亿元，同比增长 69.19%，2020 年医保续谈成功，有望再度加速放 量；达拉非尼需联合曲美替尼治疗 BRAFV600 突变阳性不可切除或转移性黑色 素瘤患者，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应，高昂的用药费用限制了该 类疗法的使用，2020 年上半年达拉非尼在城市公立医院销售规模仅约 21 万元， 达拉非尼与曲美替尼与 2020 年医保谈判成功，将加速该类疗法适用。目 前 ， 我 国 临 床 用 于 黑 色 素 瘤 的 临 床 试 验 较 少 ，其中 百济神州的 Lifirafenib(BGB-283)是一款新型具有 RAF 单体和二聚体抑制活性的在研小分 子激酶抑制剂，已在临床前模型、携带 V600E型BRAF 突变及非 V600E 型 BRAF 突变癌症患者、NSCLC 患者和 KRAS 突变型子宫内膜癌患者中都展现 出抗肿瘤活性。5.HER2：高表达于多种恶性肿瘤中，在研热门靶点HER2 蛋白过度表达在多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、CA、胆囊癌、卵巢癌、CRC 等，其中约 15%-30%的乳腺癌及 7%-34%的 CA 肿瘤会出现 HER2 蛋白过度表 达，加速癌细胞的侵袭性扩散。乳腺癌：乳腺癌女性最常见的恶性肿瘤之一，2020 年绝经期前后的妇女发病率较 高，仅 1-2%的乳腺患者是男性，现已知的乳腺癌易感基因包括 BRCA-1/2、 HER2、P53、PTEN 等，除 HER2 阳性率较高外，三阴乳腺癌的 TROP2 突变频 率超 90%。2020CSCO 推荐(I 级)靶向 HER2 的抗体药物作为 HER2 阳性晚期晚期乳腺癌首 要治疗方法，曲妥珠单抗治疗失败后可使用吡咯替尼或阿帕替尼联合化疗疗法。 根据弗若斯特沙利文报告，2019 年我国 HER2 阳性乳腺癌患者约 8.58 万，预计 到 2024 年中国 HER2 阳性乳腺癌患者人数将达到 9.25 万，随后患者人数将以 1.0%的年复合增长率持续增长，并于 2030 年达到 9.81 万。CA：CA 是我国最常见的恶性肿瘤之一，40-60岁多发，男女比例约为 2：1，未 经治疗 CA 患者平均寿命约 13 个月，对无法切除的晚期或转移性 CA 以及术后复 发患者采用细胞毒药物进行传统化疗的中位生存期仅约11 个月，我国转移性CA 患者的五年生存率约为 35.1%。CA 常见突变基因为 HER2、PIK3CA、EGFR、 KRAS，其中 HER2 扩增突变为 16%、热点突变为 3%，我国针对 CA 的靶向药 物研究众多，进入临床的仅限 HER2 抑制剂的一线治疗和抗 VEGFR 通路的二/ 三线治疗以及 PD-1 联合用药等(仅约 20%的转移性 CA患者可能受益于曲妥珠单抗联合化疗)。5.1 大分子：曲妥珠单抗类似物竞争激烈，罗氏全系列覆盖国内获批的 HER2 大分子靶向药包括罗氏的曲妥珠单抗(类似物已上市)、帕妥珠 单抗、恩美曲妥珠单抗以及三生国健的伊尼妥单抗。2020CSCO 乳腺癌诊疗指南 中推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗为 HER2 阳性乳腺癌术前治疗、早期术后 辅助、晚期复发转移的一线治疗方案(I 级推荐)以及晚期转移性 CA 一线治疗方案 (I 级推荐)，2020 版 NCCN 指南推荐曲妥珠单抗+ 帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+ 拉帕替尼在 HER2 扩增的晚期 CRC 三线治疗。罗氏曲妥珠单抗是首个以 HER2 为靶点的人源化抗体药物，1998 年 9 月获 FDA 批准，2002 年 9 月进入我国。2018 年 2 月罗氏的帕妥珠单抗在国内获批上市， 在探讨曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗针对转移性 HER2 阳性乳腺癌一线治疗的 试验中(CLEOPATRA 研究)，mPFS 为 18.7 个月，对照组(曲妥珠单抗+化疗)为 12.4 个月。HER2 阳性乳腺癌整体预后较差，使用曲妥珠单抗 10 年后仍有 25%HER2 阳性 早期乳腺癌患者会复发转移，新辅助治疗使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗 后，仍有约 40-60%的患者未达到 pCR(病理完全缓解)，其 5 年内复发风险高于 pCR 的患者，少数风险甚至接近 80%。2020 年 1 月，罗氏抗体药物偶联物恩美 曲妥珠单抗国内获批上市，至此罗氏已建立针对 HER2 阳性乳腺癌从最初的新辅 助治疗、术后的辅助治疗、以及晚期一线治疗全程的抗 HER2 治疗体系。1)曲妥珠单抗：2017 年 7 月曲妥珠单抗纳入医保，谈判价格为 7600 元/440mg， 降幅达 67%，2019 年医保谈判降价续约，治疗方案为每 3 周一次 6mg/kg(首次 剂量 8mg/kg)，假设患者平均体重在 60Kg，对于乳腺癌患者年用药金额约 10 万 元，CA 患者平均治疗费用约 6.5 万元，2019 年，曲妥珠单抗在城市公立医院销 售规模达 52.22 亿元，同比增长 38.22%；2)帕妥珠单抗：推荐起始剂量为 840 mg，此后每 3 周给药一次，给药剂量为 420 mg，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，2019 年 12 月江苏中标价为 18800 元/14ml：420mg，年用药金额约为 34 万元，2019 年医保谈判后进一步 降价，2020 年上半年帕妥珠单抗在城市公立医院销售规模达 56，747 万元，相比于2019 年全年的 5714 万元爆发式增长。3)恩美曲妥珠：最新已公布中标价为 27633 元/160mg，19282 元/100mg，推荐 剂量为 3.6 mg/kg，每 3 周一次(21 天为一个周期)。2020 年上半年恩美曲妥 珠单抗在城市公立医院销售规模达 373 万元。2020 年 6 月 19 日，我国首个自主研发的创新抗 HER2 单抗药物——三生国健伊 尼妥单抗获批上市，适用于与长春瑞滨联合治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，与曲妥珠单抗相比，伊尼妥单抗具有相同的 2 个 Fab 段，各 214 个氨基酸，但是对 Fc 段进行了氨基酸修饰，同时进行了生产工 艺优化，经 Fc 段修饰后的伊尼妥单抗 ADCC 效应比曲妥珠单抗提高大约 11.1%， 在伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的 III 期研 究中使患者的无进展生存期显著延长，进展风险显著降低。伊尼妥单抗 50mg/支 的零售价为 1530 元/支，用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌推荐剂量为首次剂 量 8mg/kg，后续 6mg/kg，目前援助方案为 3+3，至无进展生存期用药金额约为 15 万。我国HER2单抗类在研药物方面，除复宏汉霖的曲妥珠单抗类似物已获批上市， 嘉和生物药业、安科生物、齐鲁制药、浙江海正、正大天晴、华兰生物、上海所 等多家企业处于临床三期，罗氏的曲妥珠单抗/帕妥珠单抗双抗药物也处于 III 期 临床，复宏汉霖、恒瑞医药的帕妥珠已开展临床 I 期试验。(双抗类药物详见章节 9)5.2 小分子：吡咯替尼疗效优于拉帕替尼，适应症快速拓展中国内获批的 HER2 类小分子靶向药包括拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼，2007 年 3 月 GSK 的拉帕替尼获 FDA 批准上市，2013 年 1 月国内上市，显著延长乳 腺癌患者的无进展生存期，2018 年 8 月恒瑞医药吡咯替尼获批上市。在恒瑞医药的吡咯替尼与拉帕替尼的对照实验中，无论患者是否接受过曲妥珠单 抗治疗，吡咯替尼组均显示出较优的临床效益，此外吡咯替尼用于治疗 NSCLC，HER2阳性(和早期)乳腺癌的试验已进行到临床III期，用于HER2阳性 晚期/转移性 NSCLC 试验处于 II 期临床，2020 年 9 月，江苏恒瑞医药与韩国 HLB-LS 公司达成协议，HLB-LS 将获得吡咯替尼在韩国的独家临床开发、注册 和市场销售的权利以及生产选择权(不含原料药生产权利)。吡咯替尼于2018年上市，2019年医保谈判后价格降至254.29元/80mg、355.71 元/160mg，推荐剂量为 400mg/日，21 天为一个周期，一个周期费用约为 2 万 元，治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应，在患者援助项目 下(160mg：8+8；80mg：30+30)，吡咯替尼年治疗费用约为 16-22 万元。2019 年吡咯替尼在城市公立医院销售规模为 5.38 亿元，2020 年上半年为 4.35 亿元， 持续放量中。目前国内 HER2 小分子靶向药物潜在在研较少，在 HER2 阳性晚期/转移性乳腺 癌方面进度较快的有齐鲁制药的赛拉替尼，处于 II 期临床。6.Parp 抑制剂：BRCA 突变下的有效治疗机制约 10%-15%的卵巢癌患者与遗传性 BRCA 突变相关，卵巢癌早期无症状，超 60%的卵巢癌患者在确诊时已为晚期，2 年复发率 75%，5 年生存率不到 40%， PARP 抑制剂可有效延缓卵巢癌的复发时间，提升患者的总生存期。PARP 抑制剂是一种靶向聚 ADP 核糖聚合酶的癌症疗法，通过与 PARP1/2 催化 位点结合导致 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点上脱落进而导致 DNA 复制叉停 滞，需激发包括 BRCA1/2 等“类 BRCA”蛋白的同源重复修复功能(HRR)进行修 复，当类 BRCA 蛋白受损会导致 HRR 功能失常进而引发导致细胞死亡从而杀灭 肿瘤细胞，具有 BRCA 突变的肿瘤细胞对 PARP 抑制剂敏感度是携带野生型 BRCA 基因的肿瘤细胞的 1000 倍。目前全球共有 5 款 PARP 抑制剂获批上市，分别为奥拉帕利(阿斯利康，2014 年)、 芦卡帕利(Clovis Oncology，2016 年)、尼拉帕利(Tesaro/再鼎医药，2017 年/2019 年)、他拉唑帕利(辉瑞，2018 年)以及氟唑帕利(恒瑞医药/豪森，2020 年)，其中 奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利已在我国上市。1）阿斯利康的奥拉帕利于 2014 年 12 月获 FDA 批准，为全球首个获批的 PARP 抑制剂，适应症已扩大至乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、胰腺癌等， 2018 年全球销售额达到 6.47 亿美元，2018 年 8 月奥拉帕利国内上市，用于卵巢 癌靶向治疗。在一项针对接受过两次或以上铂治疗后的 PSR 卵巢癌症患者中， 奥拉帕利对 BRCA1/2 突变卵巢癌患者中获益最大，在 BRCA1/2 野生型患者中 获益不明显。2）2016 年 12 月 FDA 批准芦卡帕利上市，用于单药治疗既往接受过两种以上化 疗的BRCA 突变晚期卵巢癌，在一项针对接受 2种及以上铂类化疗后复发的带有 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者的 II 期试验中，ORR 为 53.8%，CR、PR 分贝为 9.4%、45.3%，中位 DOR 为 9.2 个月，对铂化疗药敏感、耐药、无效的患者 ORR 分别为 65.8%、25.0%、0%。3）2017 年 3 月，TESARO 的尼拉帕尼获 FDA 批准上市，用于铂敏感的复发性 上皮性卵巢癌在含铂化疗达到 CR/PR 后的维持治疗(无论是否 BRCA 突变)，随 后拓展至输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。2016 年再鼎医药获得尼拉帕利在 中国大陆、香港和澳门开发和推广的独家许可，2018年10月在香港获批，2019 年 12 月获国家药监局批准， 2020 年 12 月纳入国家医保，用于铂敏感的复发性 上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到 CR/PR 的维 持治疗。4）2018 年 10 月 FDA 批准辉瑞的他拉唑帕尼上市，用于 BRCA 突变、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，在 III 期临床试验中，实验组的 Mpfs、ORR显著优于对照化疗组(8.6vs5.6，62.6%vs27.2%)。5）2020 年 12 月，恒瑞医药和豪森开发的氟唑帕利通过优先审评审批程序上市， 用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系 BRCA 突变(gBRCAm)的铂敏感复发性 卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，其独特的药理结构优化设计使其 在人体内不易代谢从而保持长期稳定性，因此具备最优的 PARP 抑制剂潜力，氟唑帕利治疗卵巢癌患者的有效率高达 69.9%，可延长患者的无进展生存长达 12 个月，是国内目前唯一一个以 Ib 期研究获批的抗肿瘤药物。2021 年 1 月，本品 用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌在含铂化疗 CR/PR 后的维持治疗已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入优先审评，氟唑帕利的 多适应症拓展也在进行中。奥拉帕利 2019 年纳入医保谈判，价格为 442.68 元；尼拉帕利纳入 2020 年医保 谈判，由于其生物利用度高(73%)且在人体半衰期长(36h)，只需日服一次，且卵 巢癌患者不需 BRCA 基因检测，依从性、便利性更高，2020 年上半年销售规模 为 1599 万元。目前，国内百济神州针对 PARP 的 Pamiparib(帕米帕利)进度最快，处于上市申 报阶段，该药用于治疗既往接受过至少两线化疗、携有致病或疑似致病的胚系 BRCA 突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，临床前模型显示其 具有穿透血脑屏障和 PARP-DNA 复合物捕捉等药理学特性。7.VEGF：贝伐珠单抗类似物竞争激烈，面临集采压力血管内皮生长因子(VEGF)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有 促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等 作用，包括 VEGF-A/B/C/D 和胎盘生长因子(PGF)，为实体肿瘤提供氧和营养供 给并作为侵袭和转移的途径，与 VEGF 特异性结合的高亲和力受体称为血管内皮 生长因子受体(VEGFR)，包括 1/2/3 三类，VEGFR-1/2 主要分布在肿瘤血管内皮 表面，调节肿瘤血管的生成，VEGFR-3 主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋 巴管的生成，目前针对 VEFG 的药物分为 VEGF 配体和 VEGFR 类药物两类。目前针对VEFG配体的药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普等， 其中雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普主要用于眼底疾病。罗氏贝伐珠单抗于 2004 年 2 月获 FDA 批准上市，2010 年 2 月在我国上市，联 合化疗用于转移性 CRC、一线治疗不可切除的晚期/转移性/复发性 NSCLC 以及 胶质母细胞瘤，具有显著的临床疗效。贝伐珠单抗及其类似物竞争已呈现白热化，其在我国的抗体序列专利于 2018 年失效，齐鲁制药、信达生物的贝伐珠单抗类似物相继获批，此外东曜药业、贝达 药业、山东绿叶制药、复宏汉霖、苏州盛迪亚、百奥泰六家公司的贝伐珠单抗生 物类似药已递交上市申请，正大天晴、华兰基因、嘉和生物、上海所、奥赛康、 神州细胞等十家企业处于 III 期临床，首攻适应症为 NSCLC、CRC、HC 等大癌 症，竞争激烈，面临集采压力。2017 年罗氏贝伐珠单抗产品被纳入医保乙类，价格由 5253 元将至 1998 元 (100mg/瓶)，2019 年医保谈判续约，据最新公开罗氏中标价为 1934.26 元/100mg，齐鲁制药的贝伐珠单抗注射液在多省份的中标价格为 1198 元 /100mg，信达生物为 1188 元/100mg。贝伐珠单抗用于治疗转移性 CRC 推荐联 合化疗，推荐 5mg/kg/q2w，用于晚期/转移性/复发 NSCLC，推荐剂量 15mg/kg/q3w。2020 上半年，贝伐珠单抗销售规模为 17.17 亿元，同比增长 20.90%，其中齐鲁制药销售规模为 3.52 亿元，占据 20.49%的市场。应用于肿瘤领域的VEGF类靶向药物除贝伐珠单抗类似物外，进度最快的为阿斯 利康的凡他尼布，适用于晚期/转移性甲状腺癌的试验处于 III 期临床，中山康方 靶向 VEGF 和 PD-1 的双抗类药物 AK112 处于 II 期临床阶段8.VEGFR：多靶点抑制剂，多点开花8.1 概览国内上市的针对 VEFGR 的靶向药物包括帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德 他尼、阿昔替尼等。除以上已获批上市的VEFG类靶向药外，江苏豪森药业的卡博替尼、再鼎医药的 瑞普替尼、泽璟生物的多纳非尼以及礼来的雷莫芦单抗均处于上市申请中，再鼎 医药(上海)用于 HCC 的布立尼布处于 III 期临床，百济神州、长春金赛药业、成 都康弘等适用于晚期/转移性 CA、胃食管交界处癌等癌种的新药处于 II 期临床， 逐步步入收获期。8.2 阿帕替尼：获批于三线 CA，多种适应症拓展进行中2014 年 12 月，恒瑞医药主要靶向 VEGFR-2 的阿帕替尼片获批上市，用于治疗 既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患 者，是全球第一个在晚期 CA 被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，降 低晚期 CA 患者(3L)30%的死亡风险，同靶点的雷莫芦单抗(礼来)正处于国内上市 申请阶段，具体疗效还需要头对头试验进一步验证。2021 年 1 月 8 日，阿帕替 尼获批准用于晚期 HCC二线用药，针对无法/不愿意手术的中晚期HC 患者(II期) 临床试验结果可与索拉非尼 II 期结果媲美(两者 mTTP 基本相同)，阿帕替尼 mOS 具有一定的优势。阿帕替尼纳入 2017 年医保目录，价格为 136 元/120mg，2019 年医保谈判续 谈，最新中标价为 115 元/250mg，临床推荐剂量为 850mg/日，用药费用约为 3万元。2020 上半年阿帕替尼销售规模为 10.19 亿元，同比增长 6.23%。恒瑞医药正在进行有关阿帕替尼单药或者联合用药的多项适应症拓展，其中 CA、HC、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌及原发性 腹膜癌等庞大的候选适应症处于临床III期，具有庞大的想象空间。2019年CSCO 公布了阿帕替尼在 CA、肺癌等领域的研究成果，在 CA 领域，卡瑞利珠单抗联 合 CAPOX 方案研究初显成效，ORR 达 58.7%，DCR 达 78.3%，且安全性良 好；在肺癌领域，阿帕替尼单药治疗广泛期 SCLC，ORR 达 19.35%，DCR 达 83.87%、PFS 达 6.18m，为广泛期的患者二线治疗提供了新选择，8.3 呋喹替尼：mCRC3L 疗法，2020 销售规模约 2.2 亿呋喹替尼于 2018 年 9 月国内批准上市，作用靶点为 VEGFR1/2/3，适用于既往 接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适 合接受抗 VEGF、EGFR 治疗(RAS 野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者(3L)。 目前呋喹替尼适用于晚期/转移性 CA、晚期/转移性胃食管交界处癌、非鳞状 NSCLC 的临床试验均处于 III 期临床，获批后加速品类放量。呋喹替尼 2019 年医保谈判成功，价格降至 378 元/5mg、94.5 元/1mg，推荐剂 量为 5mg/日，服药 3 周停药 1 周(4 周为一个治疗周期)，据和黄医药业绩公告显 示，2020 年呋喹替尼销售规模约为 2.2 亿，相同比增长 91%。8.4 安罗替尼：填补国内肺癌患者两种系统化疗后无标准 治疗市场正大天晴多靶点药物安罗替尼 2018 年 5 月国内获批上市，可作用于 VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFR α/β、c-Kit、Ret 等多靶点，适用于不可切除的 局部晚期/转移性甲状腺髓样癌、SCLC(3L)、NSCLC(3L，EGFR-TKI/ALK-TKI 和至少两种化疗)、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环 类治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者，填补了接受过两种系统化疗 后无标准治疗的市场，其在局部晚期/转移性 NSCLCIII 期临床试验中，安罗替尼 组 mOS 显著延长(9.46 月)。安罗替尼纳入 2018 年医保谈判，2020 年续谈成功，价格为 306.88 元/12mg， 推荐剂量为每日 1 次 12 mg，服药 2 周停 1 周(一疗程)直至疾病进展或出现不可 耐受的不良反应。2019 年安罗替尼销售超 20 亿元，2020 年上半年为 12.26 亿 元，同比增长 55.46%。此外，安罗替尼用于晚期/转移性 RCC，胃食管交界处癌，鳞状 NSCLC，胃腺 癌，晚期/转移性 SCLC，晚期/转移性 HCC 等多种癌症临床试验正在开展当中。8.5 神经内分泌瘤：索凡替尼率填补国内 nPnet 治疗， Pnet 适应症审批中神经内分泌瘤(Net)通常分为胰腺 Net(Pnet)和非 Pnet(nPnet)，其中 Pnet 约占新 发病例的 1%-3%，60%-70%的 Pnet 患者确诊时已经发生了转移，早期诊断率低。据 Frost & Sullivan 估计，2018 年美国 Net 新发病例 1.9 万例，我国约新发 6.76 万例，按我国发病率与流行率比例估算，共有约 30 万例 Net 患者，其中约 80%为 Npnen，目前国内获批的靶向药物有舒尼替尼、索凡替尼、依维莫司。2020 年 12 月和黄医药的索凡替尼胶囊获批上市，用于治疗晚期 nPnet，这是和 黄医药于我国获批的第二款肿瘤药物。索凡替尼可通过 VEGFR 和 FGFR 阻断肿 瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子-1 受体(CSF-1R)调节肿瘤相关巨噬细胞， 具有抗血管生成和免疫调节双重活性，2020 年 9 月用于治疗晚期 Pnet 的新药上 市申请已获受理，2020年12月已向FDA滚动提交用于治疗胰腺和nPnet(NETs) 的新药上市申请的第一部分，计划于 2021 年上半年完成新药上市申请提，此 外和黄医药已经与君实生物、百济神州、信达生物等中国创新药企的肿瘤免疫 PD-1 抗体开展联合用药研究，以期扩大索凡替尼的适应证。2020 年 1 月 16 日，索凡替尼完成河南首单销售，价格为 101 元/50mg，推荐剂 量为每日一次 300mg(6 粒)，连续服药(4 周为一个治疗周期)，一个疗程价格为 1.69 万元，低保患者可获得最多 12 周期的治疗援助，且对于非低保患者有援助 计划(2周期+2周期)，PNEN、nPNEN患者年用药费用分别约为 10、7万元，其 上市后两个月取得未审计的销售收入约 3191 万元，如果纳入医保将有助于快速 放量。8.6 肝癌：我国肝癌 mOS 仅约 1 年，亟需突破性新药我国肝癌(HC)高发，预后差，五年生存率低于 15%。HC 是我国特有的高发癌种，2019 年新发病例数达 36.94 万例，约占全球 HC 病例的 47.5%，中华预防医学 会统计，其新发病例数在过去 20 年中增长了 2 倍，80%以上患者有乙肝感染病 史，我国现有近 1 亿的乙肝病毒携带者。目前我国治疗早期 HC 的方法有切除手 术、放疗、消融、放射免疫疗法等，晚期 HCC 治疗方法主要包括小分子靶向疗 法、检查点抑制剂及化疗，57%患者首诊已是晚期或终末期，仅可以从化疗与分 子靶向药疗法中获益，且由于 HCC 对化疗相对不敏感，因此靶向药意义重大。2020CSCO 指南中，对于晚期 HC 患者但肝功能稍好的患者，I 级推荐索拉非尼、 仑伐替尼、多纳非尼等靶向药物治疗。1）索拉非尼：在针对晚期 HC 患者的 III 期临床试验中，索拉非尼组的 mOS 为 10.7 个月，比未接受治疗的患者多 2.8 个月。2）仑伐替尼：在与索拉非尼针对晚期 HCC 患者的头对头Ⅲ期临床研究中，仑伐 替尼组 mOS 较索拉非尼组有延长趋势(13.6vs.12.3)；在 mPFS、mTTP、ORR 均显著改善，中国患者仑伐替尼组数据更佳，2018 年欧洲 EMEA、美国 FDA 和 中国 NMPA 已相继批准了仑伐替尼一线治疗不可切除 HCC 的适应证。3）瑞戈非尼(拜万戈)：2017 年 4 月、12 月分别被 FDA 和 NMPA 批准用于索 拉非尼治疗失败的晚期 HCC 二线治疗，作为晚期 HCC 患者的二线治疗依然能 带来明显的生存获益，目前瑞戈非尼已经进入医保，价格为 5488 元每盒(7 天)。4）多纳非尼：泽璟制药的多纳非尼是索拉非尼分子上的一个甲基取代为三氘代 甲基而形成的全新的专利药物，与索拉非尼相比明显具有更优异的药代动力学和 药效学性能。在针对不可手术或转移性HCC 患者II/ III临床床试验中，多纳非尼 组与索拉非尼组的 mOS 为 12.1、10.3 月，mPFS 为 3.7、3.6 月，ORR 为 4.6%、2.7%，且多纳非尼组各级不良反应均显著低于索拉非尼组，目前多纳非 尼已国家药监局药审中心纳入拟优先审评审批品种公示名单。2008 年索拉非尼在我国获批上市，2017 年纳入医保谈判，2019 年续谈，2020 年上半年销售规模为 6.34 亿元，目前索拉非尼(200mg)已被纳入第四批集采，重 庆药友(26.6 元)、山香药业(24.48 元)中标，价格降幅均超 70%；瑞戈非尼纳入 2018 年医保，2020 年续谈，2020 年 9 月最新可见中标为 196 元/40mg，疗效优 于索拉非尼，2020 年上半年销售规模为 3.22 亿元，同比增长 104.90%；仑伐替 尼纳入 2020 年医保谈判，2020 上半年销售规模为 1.56 亿元，同比增长 73.75%。我国治疗 HC 的方法疗效有限，中位无进展生存期不足 10 个月，中位总生存期 仅约一年，亟需更有效的新型的治疗方案。据弗若斯特沙利文数据，2018 年我国 晚期 HCC 一线小分子靶向药市场为 8.1 亿元，可惠及人口渗透率为 4.6%，美国 为 23.3%，据 Frost & Sullivan 数据，随着市场教育推进、患者支付能力提高、 医保对接、新药上市等，预计我国 2030 年渗透率将提升至 43.2%，整体市场规 模将达到 160 亿元。(不考虑索拉非尼纳入集采导致降价与渗透率提升相互作用， 预计将导致晚期 HC 一线靶向药物存量市场降低 10%左右)。8.7 肾癌：一二线靶向药均已医保谈判成功2020CSCO 推荐对于转移性或不可切除性透明细胞型 RCC，一线推荐舒尼替 尼、培唑帕尼、索拉非尼等小分子靶向药物，阿昔替尼可用于 TKI 失败后的二线 疗法，此外帕博利珠单抗适用于一线高危 RCC 以及二线治疗。全球已批准了十几药物用于转移性 RC 的治疗，包括抗 VEGF/VEGFR 途径(索 拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、仑伐替 尼)、抑制 mTOR 途径(依维莫司和替西罗莫司)和免疫检查点抑制剂(纳武利尤单 抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、帕博利珠单抗+阿昔替尼)，目前我国批准上市的 用于转移性 RC 的靶向药物包括索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、依维莫司和阿 昔替尼。舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼均于2018年医保谈判成功，2020年续谈，其中 舒尼替尼 2020 年直接纳入乙类医保。2020 上半年舒尼替尼销售规模为 2.15 亿 元，同比增长 37.08%，辉瑞 2020 年中标价为 155 元/12.5mg，用于胃肠间质瘤 和晚期 RCC 的推荐剂量是 50 mg，每日一次，服药 4 周停 2 周，对于 Pnet，37.5 mg/日/次，目前已有石药欧意和豪森药业获批上市，石药欧意最新中标价 格为 107 元/12.5mg，仿制药的上市有助于用药渗透率的提高；培唑帕尼 2020 年续谈价格为 160 元/200mg，272 元/400mg，2020 上半年销售规模为 1.64 亿 元，同比增长 186.11%；阿昔替尼最新中标价为 207 元/5mg，2020 上半年销售 规模为 1.12 亿元，同比增长 208.68%。9.ADCs：在研管线以靶向 HER2 为主，行业热情高涨，潜在空间广阔抗体药物偶联物(ADC)是通过化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗 上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，旨在靶向杀死肿瘤细胞 的同时使健康细胞免遭伤害。通过抗体和靶蛋白(抗原)之间的生化反应触发了肿 瘤细胞内的信号后肿瘤细胞吸收或内化抗体及所连接的细胞毒素，细胞毒素进入 肿瘤细胞后释放并杀死癌症。ADC 药物包括抗体、连接子、细胞毒素三部分， 靶向在肿瘤细胞特异性表达或高表达抗原的抗体、稳定性又可在特定部位释放 的连接子、高毒性活性和低免疫的细胞毒素的选择是 ADC 药物有效且稳定低毒 的关键。目前ADC药物已进展至第三代，第三代ADC可实现定向偶联，产生药物抗体比 (DAR)均一的 ADC，一般每个抗体上结合 2-4 个毒性化合物的治疗窗最大，过低 则抗体携带效率较低，过高机体易将其识别为异物从而快速清除，同时 ADC 药 物为不同 DAR 的混合物，不同 DAR 的异质性将导致毒性的不确定，甚至存在未 结合值的细胞毒药物，造成脱靶毒性。第三代 ADC 药物利用小分子药物与单抗 的位点实现特定位置偶联，降低药物毒性，减少未结合的抗体，提高药物的稳定 性和药代动力学效率。目前定点偶联技术主要应用的技术有 Thiomab 技术、引 入非天然氨基酸、半胱氨酸突变、硒代半胱氨酸、酶催化法等。 截止 2020 年底，FDA 已批准 10 个 ADC 药物上市，2019 年来获批加速(6 个)， 其中武田靶向 CD30 的维布妥昔单抗(Adcetris)和罗氏靶向 HER2 的恩美曲妥珠 单抗(Kadcyla)表现亮眼，2019 年销售额分别为 10.81、15.72 亿美元。目前不可切割 linker(如 MCC、MC)的 ADCS 多在血液肿瘤上疗效显著，对于可 裂解 linker，细胞毒素切割后可以穿透细胞膜进入旁边癌细胞，发挥旁观者杀伤 效应，可更好的作用于实体瘤，也是目前研发的热点。我国已获批上市了两款 ADC 药物，武田的维布妥昔单抗和罗氏的恩美曲妥珠单抗分别于 2020 年 5 月、1 月在我国获批上市，1)恩美曲妥珠单抗获批用于受了 紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性 早期乳腺癌患者的辅助治疗，恩美曲妥珠单抗是将曲妥珠单抗与抑制微管聚集的 化疗药物美登素通过硫醚连接子连接成的稳定的抗体偶联药物，适用于接受了紫 杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2 阳性早 期乳腺癌患者的辅助治疗，KATHERINE 研究显示，恩美曲妥珠单抗组患者辅助 治疗后 3 年内，无侵袭性癌生存率(iDFS)达到 88.3%，曲妥珠单抗单药组为 77%，复发或死亡风险降低 50%，填补了我国新辅助治疗后 non-pCR HER2 阳 性乳腺癌患者的治疗空白；2)维布妥昔单抗获批用于治疗复发性或难治性系统性 间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)或 CD30 阳性霍奇金淋巴瘤患者。除已获批上市的两款进口 ADC 药物外，进展最快的国产 ADC 为荣昌生物靶向 HER2 的纬迪西妥单抗，处于上市申请中，用于三线治疗局部晚期或转移性胃癌 (CA)(包括胃食管结合部腺癌)，截至 2020 年 6 月 22 日，在针对 127 名曾接受过 二线化疗治疗的 HER2 过表达(IHC 2+或IHC 3+)CA或 GEJ 癌症患者的II期注 册性临床试验中，ORR 为 24.4%，mPFS 为 4.1 个月，mOS 为 7.6 个月，此 外 FDA 于 2020 年 9 月已授予纬迪西妥单抗突破性疗法认定，适应症为 HER2 表达的(IHC 2+或 IHC 3+)局部晚期或转移性尿路上皮癌二线治疗，公司计划 2021 年在美国启动纬迪西妥单抗治疗 CA 和尿路上皮癌患者的临床研究。我国目前在研 ADC 药物的靶点较为集中，处于临床阶段的药物主要涉及靶点为 HER2，其他靶点包括 c-Met、EGFR、Trop 2、CD 20，其中浙江医药与 Ambrx 联合开发靶向 HER2 的 ADC 药物 ARX788 处于 III 期临床，拟用于 HER2 阳性乳 腺癌，利用非天然氨基酸插入蛋白质，pAF 通过肟键偶联毒素 AS269，实现毒 素在单抗分子上的精确偶联，DAR 为 2(恩美曲妥珠单抗偶联率覆盖 0-8，平均 DAR 为 3.5)，且肟键极其稳定，体内代谢产物仅有 pAF-AS269，而无游离毒素AS269，疗效稳定、安全性好。 在针对 51 例至少一次 ARX788 的中国女性患者 实验中，最佳响应为部分缓解(PR)19 例，稳定(SD)为 25 例，疾病控制率为 91.7％(44/48)，疗效随剂量增加而提高，其中 1.3mg/kg 剂量组总缓解率(ORR) 达到 56% (9/16)，后续 实验中 随着剂 量递增 ORR提升， 1.5mg/kg 组 ORR68.4%，DCR100%，无 DLT 发生，既往经 TKI 治疗患者 ORR 为 44.7%， 潜力巨大。百奥泰两款 ADC 药物 BAT8001、BAT8003 处于临床 III期、I 期，分别靶向 HER2、TROP2，其中 BAT8001 为第二代 ADC 药物，BAT8003 为采用定点偶 联技术的三代 ADC 药物，此外 BAT8003 采用不可剪切式连接子保证了体内循 环安全性，体内药效学显示 BAT8003 在三阴性乳腺癌和 CA 移植瘤模型中在 5mg/kg 或以上剂量下均能显著地抑制肿瘤的生长，且安全性良好。据弗若斯特沙利文分析，预计 2020 年我国用于 HER2 阳性乳腺癌的 ADCs 市场 规模为 260 万美元，2020-2024 年的复合年增长率为 207.4%，预计 2030 年将 达到 4149 万美元。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

（报告出品方/作者：东吴证券，朱国广、周新明）报告综述为什么未来全球最大 CXO 公司一定出现在中国？中国具备造就全球最 大的 CXO 的天时、地利、人和的土壤：天时方面，中国和全球都迎来 了创新药研发热潮，中国公司企业能力得到极大提升，软硬实力兼备； 地利方面，MAH 政策激发国内 Biotech 公司研发投入、国内具备全球作 为完善的工业产业链、旺盛的内生需求、便利的融资途径，助力国内 CXO 公司发展壮大；人和方面，中国具备工程师红利，过去 20 年的留 学人员归国创业潮为中国 CXO 行业注入更多活力。我们测算了中国 CXO 领域几大细分龙头，19-29 年各家公司有 8~12 倍的收入增幅，药明生物、药明康德届时很可能成为全球最大的 CXO 公司。中国特色的 CXO 成长之路在哪里？目前处于哪个阶段？通过复盘海外 CXO 巨头，我们发现产业链延伸、重资产投入、深度绑定客户需求是 CXO 公司发展壮大的必然选择，这三个方面也是中国企业的优势所在。 与欧美和印度企业对比，中国企业的产能、效率、技术、成本四方面综 合得分更高。从发展阶段来看，中国 CXO 公司已进入单纯依赖低人力 成本发展的尾声，目前处于产业链完善、一体化优势、重资产投入导致 的规模效应三个因素带来竞争优势的第二阶段，未来中国企业依靠对医 药研发的理解、合成发酵技术的领先进入第三个阶段，中国特色 CXO 成长之路极为明晰。如何理解中国 CXO 公司的高估值？中国 CXO 企业中普遍在 70X-150X 的估值区间，显著高于海外资本市场。我们认为，中国 CXO 板块的高 估值是上文所讨论的产业、政策、人才三者共振下行业高景气的必然结 果，其本质则是当今中国和欧美发达国家在医药产业链上的不同位置造 成的。长期看中国 CXO 企业的发展空间巨大，行业天花板较高；短期 看，CXO 标的的确定性、成长性和平台性使其仍极具极高投资价值，创 新因素或将进一步推动行业景气度向上。1. 国际视野，复盘全球龙头，海外 CXO 龙头公司如何炼成的CXO 产业起源于 20 世纪 70 年代的美国，早期以公立或私立研究机构为主要形式， 规模较小，只能为药企提供有限的药物分析服务。20 世纪 80 年代，随着 FDA 对药品管 理法规的不断完善，药物研发流程逐渐复杂，越来越多的药企开始将部分工作转移给 CXO 公司完成，产业进入成长期。20 世纪 90 年代，大型跨国药企研发投入增长与研发 回报率的降低催生了更多外包需求，欧美 CXO 产业开始蓬勃发展。放眼全球，我们选取全球临床前、临床阶段、CDMO 三大龙头 CXO 公司，即 Charles River（美国）、IQVIA（美国）与 Lonza（瑞士），希望通过复盘海外 CXO 龙头的发展历程对国内 CXO 企业的发展现状与成长路径产生一定启示。1.1. Charles River：重资产投入的全球安评龙头，外延式扩张选择上游发现查尔斯河（Charles River）成立于 1947 年，最初是由 Henry Foster 博士在波士顿建 立的育种实验室，此后近 40 年发展中，公司主要经营实验动物繁育、动物模型及部分 诊断业务。直至 1998 年，公司才确定以生物制药服务为主营业务，并提供全方位的生物安全和分析测试。在收购了非人灵长类毒理学测试公司 Sierra Biomedical 后，公司 2000 年在纽交所上市，目前是全球前四大药物发现和最大（市占率 30%）的安评 CRO 公司。1.2. IQVIA：临床 CRO+咨询相辅相成，下游药品商业化团队独树一帜艾昆玮（IQVIA）由昆泰（Quintiles）与医药健康产业咨询服务商艾美仕（IMS Health） 于 2016 年合并而来。昆泰成立于 1982 年，早先从事生物统计分析业务，早在 20 年前 已是全球最大的 CRO 公司，是 IQVIA 临床 CRO 业务的主心骨。2019 年，IQVIA 的临 床 CRO 业务实现收入 57.88 亿美元，占据全球龙头地位。公司 2003 年私有化并于 2013 年重新上市后业绩稳步增长，除 2017 年因新税法实施确认 9.77 亿美元临时递延所得税 收益导致净利润暴增外，整体较为平稳。2019 年公司实现净利润 1.9 亿美元，较 18 年有一定下滑，主要原因为税费调整及其他收入影响，经营性利润 7.77 亿美元较去年增长 5%。股价方面，昆泰 2013 年重新上市以来，业绩推动下上涨较为平稳，2016 年与 IMS 合并为资本市场看好。2020 年初新冠疫情对公司股价影响较大，后续随着美股大盘回暖 公司股价已重回上涨，当前较 2013 年上市股价已翻 3.5 倍。1.3. Lonza：小分子向大分子转型，百年老店终成全球 CDMO 龙头龙沙（Lonza）集团 1897 年成立于瑞士小镇 Gampel，最初从事水力发电及化学肥 料生产等。1965 年公司确定医药中间体、农药、染料、粘合剂等几大业务板块，成为一 家精细化工企业。随着制药业的逐步崛起，公司加大了医药业务投入，1971 年公司开始 生产烟酸（B 族维生素），1980 年公司开始大力发展生物技术业务。进入 21 世纪，Lonza 已完全定位 CDMO 企业，前期主要业绩驱动力为小分子业务， 相关业务逐渐增长乏力的压力下，2010 年前后公司开始加速布局大分子及细胞与基因 治疗领域。包括在中国广州建立工厂生产 L-肉碱、烟酰胺等；收购病毒和载体生产商 Vivante GMP Solutions、收购微生物防治公司 Arch Chemicals；先后投资 2400 万和 1400 万瑞士法郎增强其瑞士 Visp 生产基地的细胞毒素和 ADC 药物生产能力等。2010-2013 年公司的营业收入由 26.8 亿瑞士法郎增至 35.84 亿瑞士法郎，但 EBITDA 增长甚微（6.43 亿瑞士法郎至 7.11 亿瑞士法郎），扣非归母净利润则由 3.91 亿瑞士法郎下滑到 1.3 亿瑞 士法郎，主要原因是公司大量的收购及投资扩产前期增收不增利。同时海外资本市场对 CDMO 企业业绩下滑的低容忍度体现在了股价的低迷上，Lonza 只能选择大幅压缩资本 性支出。尽管如此 2010-2013 年的一系 M&A 与资产剥离使得公司更加聚焦生物大分子 CDMO 业务。2014 年后随着全球生物创新药的崛起，相应 CDMO 外包市场迅速扩大， 公司前期的一系列布局开始兑现业绩，股价也转而走高。2019 年，公司营业收入达 59.2 亿瑞士法郎，是全球 CDMO 绝对龙头。2. 产业趋势，中国特色的 CXO 成长之路2.1. 天时地利人和，中国 CXO 产业的最强驱动力Charles River、IQVIA 和 Lonza 的发展路径展示了欧美龙头 CXO 公司的崛起过程。 我们注意到，尽管海外部分 CXO 公司成立已久，但近十年才是其业绩普遍提速的区间：CXO 公司的基本价值是解决临床高需要的新药需求与逐渐增加的研发成本之间的矛盾， 高景气的新药研发环境是催生医药外包产业链的“因”，也是外包产业链蓬勃发展的“果”。从行业跟踪指标入手，CXO 市场空间取决于下游客户的研发投入和外包渗透率，为 新药研发的强β变量。对 Big pharma 来说，研发投入由企业研发意愿和过往销售收入决 定，跟踪变量包括药企研发支出、PIPELINE 数量等。Biotech 公司因不具备生产工厂、 设备等，相对药企外包意愿更强，主要行业跟踪变量为其融资金额。分析上述指标，我 们进一步拆解产业发展趋势，认为中国 CXO 产业尽管起步落后于欧美 20-30 年，但却 享受“天时、地利、人和”的优势，处于快速成长阶段，其背后是资本加持下的产业趋势、行业政策与人才素质三者共振的结果。我们认为中国 CXO 正拥抱其特色的黄金时 代，并且这种行业性的高景气度是可持续的，未来势必赶超欧美而成为诞生一批全球性 CXO 龙头企业的沃土。2.1.1. 当今药物研发环境较过往有何不同？对比 10 年前，全球新药研发环境发生了剧烈的变化。研发外包由可选模式逐步成为制药公司和生物科技公司所倚赖的合作伙伴。我们认为 CXO 企业的价值当下更易被 发掘，此所谓“天时”，这主要是因为：1.全球新药研发支出稳定增长，医药健康领域融资热情持续高涨：根据 Frost & Sullivan，全球药物研发支出 2019 年达到 1824 亿美元，增长稳健，其中 21%为药物发 现，11%为临床前，68%为临床，临床阶段是药物研发中成本最高的环节。2015-2019 年 研发支出 CAGR 为 5%，而 2019-2024 预计 CAGR 为 4.5%，新药研发各阶段的支出规 模增速基本一致。融资方面，近 10 年全球医疗健康领域融资额屡创新高。根据动脉网 数据，2020 年全球医疗健康融资事件有 2199 起，对应融资额 5169 亿元，2010-2020 年 CAGR 高达 33.57%，主要系新技术的涌现与新兴 Biotech 的崛起。2.在研 PIPELINE 数量近年来逐渐提速，商业化 IND 申请数量占据上风：2019 年 全球新药在研管线数量达 16181 个，2001-2019 年复合增速为 5.7%，而分阶段看，在研 管线数量近年来明显提速，2013-2019 年 CAGR 达 7.51%。从 FDA 收到的 IND 数量与 处于活动的 IND 数量（IND with activity）看，近年总体较为稳定，但商业 IND（即企业 而非研究机构或医生提交的）无论是存量还是增量均已逐渐超越研究性 IND。充足的 PIPELINE 数量为 CXO 企业挖掘业务深度提供更多机会。3.Biotech 企业逐渐引领新药研发，生物药及创新疗法提供新增长点：全球药物在研管线除了数量逐年攀升外，结构也在发生调整。根据 pharmaprojects 数据，全球前 25 药企的在研管线数量在 2011 年占比达 18%以上，而 2020 年占比已下降到 10%以下。相应仅有一种或两种药物公司（多为 biotech）的 PIPELINE 占比则由 2011 年的 15%提升至 19%（根据 IQVIA 数据，Biotech 公司引领的全球 PIPELINE 数量占比在 2018 年已攀升至 72%）。而从化药与生物药的角度看，生物大分子在研发管线中的占比由 1995 年的 15%提升至 2020 年的 40.4%。Biotech 与生物大分子领域研发引领的创新风暴为全球新药注入了更多活力，也使得 CXO 企业更易实现横向业务扩张，进入更多研发外包领域。4.专利悬崖接踵而至，创新药研发成本不断上升，其间矛盾是 CXO 行业主要驱动力：对于创新药企业而言，药品生命周期管理异常重要，专利悬崖使得药企必须保持高 效的研发活力。据 EvaluatePharma 估计，2013-2030 年间，全球共有 1666 个药品化合物 专利到期，2020-2024 年间具有到期风险的专利药则呈现急剧增加的趋势，合计市场规 模达 1590 亿元。然而由于新靶点的开发、专利布局、临床招募等难度攀升，新药研发 成本在过去数十年间陡然上升。据德勤估计，新药上市平均成本已由 2010 年的 11.88 亿 美元上升到 2019 年的 19.81 亿美元，药物研发内部回报率则由 10.1%降低到 2019 年的 1.8%。在此背景下，CXO 通过专业化分工形成的优势被大幅放大。根据普华永道对 25 家 MNC 药企的采访，在 225 个因素中，成本、CXO 企业的执行力以及与客户的关系被 认为是选择临床外包的三个最重要的关键因素。2.1.2. 中国相较海外为何更适合 CXO 产业的成长？创新药产业链兴于欧美但未来未必盛于欧美。对比海内外，我们认为中国是当今最适合 CXO 产业成长的土壤，即所谓中国 CXO 企业的“地利”，主要原因包括：1.国内政策鼓励创新，MAH 制度解绑研发与生产。对于医药产业，国家政策的整体方向是鼓励创新与国际化，近年来的仿制药一致性评价配合集采等政策正逐步实现医保控费，腾笼换鸟的目的，CXO 企业受此驱动将显著受益。根据 Frost & Sullivan，2019 年中国创新药与仿制药/生物仿制药市场规模分别为 1325 亿美元与 1039 亿美元，占医药市场总额的 56%与 44%，同期全球创新药与仿制药市场占总额的比分别为 67%与 33%。 中国创新药市场份额较海外仍有较大差距，但增速上 2019-2024 年有望达 8.8%，领先全球 5%的均值，在政策鼓励下中国创新药市场的崛起为 CXO 行业提供更多内生支持。对中国 CXO 产业影响更为直接的则是 MAH（上市许可持有人）制度。MAH 制度 实现了药品所有权与生产权的分离，允许药品生产企业、研发机构或科研人员成为独立的药品上市许可持有人，自行或委托其他药品生产企业生产药品，并对生产、销售的药 品质量承担主要法律责任。国内 CDMO/CMO 企业在 MAH 制度下能够承接更多的药物 研发生产订单，也极大调动了创新型药物研发机构的动力，避免只能“卖青苗”的被动 局面，未来来自国内的药物研发生产订单将显著增加。2.完善的工业产业链是中国 CXO 企业的坚强后盾。相较海外国家，我国拥有完整的工业体系和全球最丰富最复杂的产业链条。对于 CXO 产业，尤其是对 CDMO/CMO 而言，成熟基础化工体系意味着更低的上游原材料成本与更稳定的产业链供给，是保证行业稳健发展的先决条件。此次新冠疫情正是对全球工业产业链的一次良好的压力测试， 在积极的抗疫政策下，中国 CXO 行业恢复迅速，CDMO/CMO 企业也因为快速复工复产获得了一定的海外订单转移。截止 2020 年 12 月，中国累计新冠确诊 9.4 万例，而海外主要医药制造业国家同期累计确诊大都在百万以上，中国在疫情中证明了自身可靠成熟的工业体系，可以为全球制药工业所倚赖。3.本土创新药企业崛起，内生需求逐步旺盛。2019 年中国新药研发支出达 211 亿美元，2015-2019 年 CAGR 达 19.1%，其中药物发现阶段 CAGR 达 26.8%远高于其他阶段增速。据 Frost & Sullivan 估计 2019-2024 年中国新药研发支出复合增速为 17.7%，远高于全球平均水平；从投融资额看，2020 年中国医疗健康产业融资事件共 767 起，对应总融资额 1627 亿元，创历史新高。2011-2020 年中国医疗健康产业融资额复合增速达 32.9%， 同样远高于全球平均水平；从国内 I 类化药的 IND 与 NDA 申请数量看，越来越多的国产药物进入临床和商业化阶段，以上种种皆体现出国内新药研发的方兴未艾。本土药企创新研发投入的加大和投融资规模上升代表了国内旺盛的内生需求，进一步推动行业景气度向上。2.1.3. 中国 CXO 产业的核心竞争力在哪里？相较海外，我们认为中国 CXO 更为核心的优势则体现在人员素质与制度支持上， 即所谓“人和”，主要体现包括：1.人口红利与工程师红利，高素质低成本的人员是中国 CXO 产业发展的独特驱动力。中国拥有庞大的人口基数，每年理工科毕业生人数与海外留学归国人员较多，使得 中国同样具有数量众多的高素质人才。2018 年中国科学家与工程师人数总和已超过 110 万，为世界之最。工程师红利使得国内 CXO 企业能够以较低成本雇佣高素质的科研人 员，驱动 CXO 产业发展，尤其表现在离岸属性强的药物发现及 CDMO 领域。在岸属性 较强的临床 CRO 方面，同样受益于我国高人口基数，各类病患人群较多，因此中国临 床试验患者招募成本与各类临床前试验成本同样低于西方发达国家。据上海医药研究中 心数据，我国临床试验成本仅为西方发达国家的 30%-60%，临床前试验成本则为 30%左 右。人口红利与工程师红利的加持未来仍将是中国 CXO 企业在国际竞争中取胜的关键。2.企业家精神，高学历人才归国创业潮推动 CXO 国际化。目前中国 CXO 龙头公司 中，董事长及创始人有众多博士学历的海归人才，公司管理层中也有众多高学历海归高管。过去 20 年的留学人员归国创业潮为中国 CXO 行业注入更多活力，一方面助力 CXO 企业蓬勃发展，另一方面也使得企业管理体系与技术平台自建立便具有广阔的国际化视 野。3.资本市场支持，融资渠道放开与药物研发模式创新共推行业前进。2018 年香港开放生物科技板块，2019 年中国大陆开设科创板后，越来越多的 Biotech 与 CXO 公司登陆港交所或科创板，丰富了企业融资渠道。据麦肯锡统计，2020 年截至 11 月 10 日， 已有 18 家中国创新性 Biotech 或 CXO 公司登陆美国纳斯达克、港交所或科创板市场， 总募资达 2170 亿美元，远远超过以前年度。资本市场投融资服务加强的背后实际上是 对医药研发 VIC（VC+IP+CXO）模式的认可，使得 CXO 公司更加深刻地融入医药研发 与创新的浪潮中，提升企业价值并获取利润。2.2. 打开黑匣子，中国 CXO 的能力与位置黄金年代中，中国 CXO 公司的位置在哪里？与海外公司能力对比如何？从企业规 模看，中国 CXO 龙头当属药明康德，2019 年实现营业收入 129 亿元，拥有员工近 2.2 万人，但其绝对体量较全球 CXO 龙头 IQVIA、Covance、Charles River 等仍有不小的差 距。然而从盈利能力看，国内 CXO 公司的毛利率普遍高于海外（35%-50% vs 25%-40%）， 这一方面源于国内行业增速更高，蛋糕足够大而竞争格局较海外更为宽松，另一方面也 是因为国内企业能够提供更为低价高效的服务。具体细分板块看，中国 CXO 龙头企业在药物发现与 CDMO 领域布局更多，相较之下海外 CXO 公司在临床 CRO 领域出现更多全球性龙头企业。主要原因一是临床 CRO 本身市场规模更大，另外临床实验承接 IND 与 NDA 申报，过程较为繁琐，受本地化政 策法规影响更大，导致在岸属性更强。海外药企研发费用更多（19 年国内药企研发费用 约占全球的 11.6%），渗透率更高，造就了更多临床 CRO 龙头企业。同时临床 CRO企业核心能力之一是临床资源的整合，外资企业积累相对丰富，先发优势更为明显。无论是 CRO 还是 CDMO，CXO 作为药企研发生产的服务商，其能力可以用“多快好省”地满足客户研发外包需求来概括，即要求 CXO 公司的产能充足、订单完成高 效、技术与专利保护能力出众、成本相对可接受。在交接订单过程中，CXO 企业类似一 个“黑匣子”，我们从上述维度入手将其打开，对 CXO 企业能力进行剖析，并比较欧美、 印度和中国 CXO 企业上述能力。2.2.1. 高人效，符合全球质量体系要求的稳定产能才是真产能CXO，尤其是 CRO 是典型的人力密集型行业，其产能可视为人员数量与人均创收的拆分。2019 年，中国 CXO 企业的人均创收普遍在 40-60 万元区间，海外 CXO 企业 人均创收则普遍在 120-200 万元区间，主要是因为海外企业成本更高相对订单金额更大。 从人均创利看，中国 CXO 企业受益低成本，盈利能力普遍高于海外（2019 年人均创利 均值 13.43 万元/年，海外剔除偏离均值过大的三星生物后均值为 11.97 万元/年）。其中 CDMO 企业由于重资产属性，人均创收与创利显著高于 CRO 企业，其产能直接反应在反应釜体积、车间数量、工厂面积等指标上。然而对 CDMO 而言，相较仿制药企业依靠较为粗放的产能释放扩大企业规模，创新药的生产贯穿药物发现到商业化生产的全流程，对工艺优化和稳定生产的要求更高。对于临床前早期阶段，CMC(化学、制造和控制)是新药 IND 申报材料中非常重要的组成 部分，包括原料药、制剂的组成、生产工艺、稳定性、杂质研究、安慰剂信息等。CMC 研究需解决化合物工艺开发、工艺放大、符合 GMP 标准的原料药合成和相应质量保证 体系，连接药物研发、临床与商业化过程，相应订单级别则从克级（实验室）逐渐放大 到公斤级（临床），到吨级（验证批及商业化生产），此时的产能对质量体系要求极高。我们以 FDA 药品制造场所目录（Drug Manufacturing Site Catalog）所载数量代表产 能，2019 年美国本土、印度和中国拥有的符合 cGMP 生产场所分别为 1793、505 和 379 座，对应占比分别为 42%、12%与 9%，为该目录前三名，由此可见在符合 FDA 的 cGMP 产能（包括 API 与制剂）方面中国目前仅次于美国与印度。在大分子产能方面，根据 ContractPharma 统计，北美与欧洲仍有绝对优势，设施数与平均产能均高于中印，中国 的设施数高于印度而平均产能低于印度，每座设施所具备的总反应釜能力在 4000L 左 右。总体而言，中国与印度在 cGMP 产能上落后于欧美，但具备有较大潜力，小分子产能中国落后印度，大分子两者能力相当。过渡到临床商业化阶段后，伴随着下游制剂放量，相对绝对的低成本生产，药企在选择合同外包生产企业时更加注重供应的稳定性。我们以 FDA 警告信数量体现企业稳 定生产的能力。生产企业在接受 FDA 检查后结果可分为 NAI（等同于零缺陷）、VAI（视为发放 483 表格，如果回复不及时或不被接受会受到警告信）、OAI（会被发放警告信， 如果警告信回复不被接受将会受到进口警示，拒绝入境）。FDA 警告信中超 50%发放给 美国本土企业，而海外企业中由于中、印 cGMP 设施更多同样受到了更多警告信。2016 年 FDA 加强海外检查力度后，中国企业收到的 FDA 警告信超过印度，而 2019 年大幅 回落，已低于印度（15 个 vs 16 个），反映出中国企业合规性与稳定生产能力不断加强。 从警告信的类型看，中国企业涉及的缺陷项较为平均。而得益于其深厚的制药工业基础， 印度收到的警告信中物料、设施与设备及实验室引用项较少，但在 FDA 近年来更加注 重的质量系统与记录报告方面，印度企业暴露出更多问题。综上，我们认为中国 CXO 企业的人效与符合 cGMP 的产能较欧美企业还有提升空 间，但盈利能力更强。质量体系与稳定性生产方面，印度的制药工业基础更好，但近年来中国企业正在快速赶超，在大分子领域中国 CXO 企业已具备一定竞争力。2.2.2. 同样具备低成本优势，中国与印度直接 PK 中胜在哪里？印度是全球仿制药工厂，拥有极强的制药工业基础，尤其在供应美国市场方面，印 度在仿制药制剂与原料药出口方面具有全球性优势。从美国 DMF 持有人分布看印度 2016 年拥有的 DMF 持有人已超过 300 个，远超其他国家（包括中国和美国自身），每 年新增申请也远超其他国家，仅 2020 年上半年新增 DMF 申请者就有 155 家来自印度。 然而印度的 CXO 产业并没有诞生世界级龙头，依托其 API 工艺与制药产业基础转型较 为突出的企业也仅有 Jubilant Life Sciences 一家企业进入 CDMO 企业规模世界前十。那 么中国与印度比较 CXO 产业孰强孰弱？中国 CXO 企业相较印度的竞争力在何处？首先，打铁还需自身硬，中国的基础工业与高学历人才相对印度更为扎实。我们以 每年生物科技领域发表的文献数量代表一国生物制药领域的人才储备，或“工程师红利”。 目前中国已成为全球仅次于美国的第二大生物科技领域论文“原产国”，印度在生物科 技科研领域人才储备方面相对中国落后。同时中国的基础化工强大，印度大量的医药中 间体与部分原料药尚依赖从中国进口。据中国医药保健品进出口商会统计，2019 年我国 出口印度原料药共 80.79 万吨，出口总额 56.5 亿美元。第二，印度制药工业的崛起从仿制药开始，是世界“药厂”，部分原因是受益其专利体系较为宽松。但这对仿制药发展是好事，对创新药与专利药 CXO 却是顾虑。对于药物，拟用作或能够用作食品，药品或药物的物质，或通过化学方法生产的物质，1970 年颁布的首部《专利法》规定印度专利仅授予此类物质的生产过程，而不授予其本身专 利。因此，根据该法律，药物分子不能获得专利保护。尽管加入 WHO 后，印度的专利 保护法规逐步健全，2005 年对《专利法》的修改开始对药品实施专利保护，但出于药品 可及性考量仍保留了药品强制许可等制度。因此对创新药企业而言，外包其核心研发或 生产流程至印度仍存在一定顾虑。而中国在药品专利体系方面与国际接轨较好，使得中 国承接 CXO 产业转移更有优势。最后，中国本土创新药浪潮先于印度一步开启。来自本土创新药企业的订单将为中 国 CXO 企业贡献业绩，而印度相对来说创新药发展较为落后，需要更多依靠欧美产业 链的转移。2.2.3. 榜样就在身边：一体化平台做大漏斗入口，端到端提升药物研发流程效率建设一体化、端到端的药物研发与生产平台是全球 CXO 企业提升效率的有效措施， 也是 CXO 企业发展趋势。其主要优势是跟踪药物研发全流程，提升平台服务效率，并 通过各业务板块间协同形成规模效应，增强企业的盈利能力。而展望全球，药明康德与药明生物分别是目前全球小分子与大分子平台化建设最为领先的企业。临床 CRO、药 物发现和 CDMO 的横向拓展壁垒较高，海外企业多依靠并购完成一体化布局。而药明 康德与药明生物自建立就分别定位小分子与大分子的药物研发生产平台，较海外企业战 略定位更为清晰。2019 年药明康德依托其一体化平台服务于全球 12%的临床阶段小分 子创新药，756 个临床前与临床 I 期项目有效向下游导流。药明生物则承接 121 个临床 前项目，通过不断扩大项目漏斗口，提升平台化能力与效率。综上，对比欧美、印度与中国 CXO 产业的能力，我们认为中国在产能、人效潜力 和成本控制方面优于欧美的同时，生物制药领域人员素质、技术水平及专利保护能力强 于印度，拥有更高的“综合实力评分”，未来全球 CXO 产业中心向中国转移势在必行。2.3. 比较优势下中国 CXO 的成长路径通过参考欧美 CXO 龙头的发展路径，分析中国 CXO 产业的驱动力、并与欧美及印 度 CXO 企业对比，我们认为当今中国 CXO 产业正处于高速发展的黄金时期。参考美国 CXO 产业崛起的 90 年代，这一过程可能会持续 5-10 年，而在比较优势的推动下，中国 CXO 产业的发展，未来空间将有望超越欧美。从发展阶段看，我们认为中国 CXO 企业的特色成长路径分三段：第一，起步期。此时国内 CXO 企业主要依靠低人力成本获取订单，完成客户资源、 项目经验、企业实力的原始积累。这一阶段行业内企业数量迅速增加，各细分领域呈现 百花齐放的态势。充足的项目需求与产业链转移趋势使得多数国内企业已渡过这一时期。第二，快速扩张期。此时国内 CXO 企业依靠产业链完善、一体化优势及重资产投 入导致的规模效应，不断精进自身能力，进入更多高附加值领域，快速做大规模。同时 行业内并购整合盛行，战略合作不断，龙头企业优势凸显，行业集中度迅速提升。第三，稳步成长期。此时一批全球性 CXO 龙头有望逐步涌现，它们的特征是拥有 较大的企业规模与产能、良好的业界口碑、出色的技术平台、高素质的人才团队、优秀 的项目管理经验、敏锐的产业与商业嗅觉，并能通过灵活的商业模式和全产业链资源赋 能全球各式各样的创新型医药研发公司。拥有稳定供应能力与差异化竞争优势的细分龙 头同样占有一席之地。我们认为，目前我国 CXO 产业已步入到快速扩张的第二阶段，应当积极看待 CXO 企业在这一过程中的横向、纵向扩张进度及服务与供应能力的升级。2.4. 中国 CXO 企业的空间测算如前所述，CXO 产业的空间主要来自全球创新药研发投入与医药健康领域融资规 模，以及外包渗透率的提升。根据当前全球新药研发产业链各环节的外包渗透率，临床 前安评与小分子 CDMO 已具备较高渗透率，而 API 研发、药物发现、制剂开发等领域 渗透率仍然较低，上述子领域受益双因素驱动有望实现更快增长。参考 Frost & Sullivan 的行业数据，2019 年国内主要 CRO 公司在各自的目标市场中 全球市占率都很低，除了药明生物以外，市占率均低于 3%。我们认为 CXO 行业受益创 新药高景气度，各子领域未来都将蓬勃发展。其中大分子 CDMO、药物发现与临床 CRO 受益渗透率的提升增速将高于平均水平。至 2029 年各子领域增速将回落至 5%-10%左 右，同时我们假设至 2029 年各国内 CXO 公司的收入增速，则中国各家 CXO 公司有 8~12 倍的收入提升空间。按市占率看药明康德全球市占率有望达 8%，而药明生物在大 分子 CDMO 领域市占率将达 20%，中国其他各细分 CXO 龙头也有望在其各自细分领域占据全球 5%以上的市场份额。3. 行业红利，理解中国 CXO 的高估值并发掘 21 年投资机会我们选取 A 股上市公司中的药明康德、康龙化成、泰格医药、美迪西、睿智医药、 凯莱英、博腾股份、昭衍新药、九洲药业、药石科技与成都先导（博济医药因市盈率波 动过大剔除）及 H 股中的药明生物、方达控股及维亚生物的市盈率（TTM，剔除负值）作为中国 CXO 企业估值参考；选取 Charles River、Labcorp、Syneos、ICON、PPD、PRA Health、IQVIA、Catalent、Medpace、Jubilant、Lonza 和 SAMSUNG Biologics 为海外 CXO 企业估值参考。中国 CXO 企业中有众多公司当前估值在 100 倍以上，普遍在 70X-150X 的估值区间，而海外企业中除大分子 CDMO 公司三星生物，大多数公司估值在 100 倍 以下，普遍处于 30-60 倍的估值区间。中国 CXO 企业的估值水平显著高于海外资本市 场，如何理解这种高估值？我们认为，中国 CXO 板块的高估值是上文所讨论的产业趋势、行业政策、人才素质三者共振下行业高景气的必然结果，其本质则是当今中国和欧美发达国家在医药产业链上的不同位置造成的。长期看中国 CXO 企业的发展空间巨大，行业天花板较高；短 期看，CXO 标的的确定性、成长性和灵活性使其仍极具投资价值，另外创新因素或将进 一步推动行业景气度向上。3.1. 从药明美股退市说起，产业链差异造就中美 CXO 板块估值的不同药明康德成立于 2000 年，是中国 CXO 产业的拓荒者和领军者。公司起家于海外的 小分子研发服务，并通过内生与外延增长逐步搭建一体化、端到端的药物研发平台。2019 年，公司实现营业收入 128.72 亿元、扣非后归母净利润 19.14 亿元，从规模看，目前药 明康德是国内 CXO 的绝对龙头，全球 CXO 企业规模排名前十。2007 年药明康德赴美上市，此时公司已是打通药物发现、临床前 CRO、CMC 和 CDMO 的平台型公司，然而其美股股价表现平平。2015 年公司董事会选择私有化退市， 2007-2015 年 8 年间公司总市值由上市初期的约 120 亿元增长至约 200 亿元，期间市盈 率在 10X-30X 区间波动。2018 年，公司登陆上交所和香港联交所，市值经短暂调整后 一路高歌，至 2021 年 1 月 29 日已破 4000 亿人民币，市盈率（TTM）166 倍，如果算上 2016 年分拆的药明生物则两家公司当前合计市值已破 8000 亿元。基本面方面，药明康德近 10 年来收入端增长稳健，扣非归母净利润在 2015 年受退 市、重组和合全药业挂牌新三板等影响表现不佳外，17 年后公司业绩显著提速，主要系 公司一体化布局下各业务板块的协同效应显现，同时公司大力向临床 CRO 拓展逐步增 厚业绩，并完善一体化平台布局。基本面方面，药明康德近 10 年来收入端增长稳健，扣非归母净利润在 2015 年受退市、重组和合全药业挂牌新三板等影响表现不佳外，17 年后公司业绩显著提速，主要系公司一体化布局下各业务板块的协同效应显现，同时公司大力向临床 CRO 拓展逐步增厚业绩，并完善一体化平台布局。估值方面，药明康德 A 股/H 股优异的股价表现相对美股则体现出 A 股/H 股与美股对 CXO 企业估值的不同，但中美两方市场对 CXO 企业的估值则基本同样锚定各自市场创新型药企的估值。我们认为在当今全球医药创新中心仍聚焦在欧美的情况下，欧 美与中国在创新药研发产业链中的相对位置与比较优势的不同也造成了中美资本市场 对 CXO 企业价值认知的差异。当前美股中大型药企辉瑞、默沙东、礼来的市值可达 2000 亿美元左右，PE（TTM）在 20-30 倍，而 CXO 公司中专精临床的 ICON 估值较低，临 床前与药物发现 CRO 龙头 Charles River 估值在 40 倍以上，小分子及大分子 CDMO 龙 头之一的 Catalent 则拥有 60 倍以上的估值。美股对 CXO 企业的估值基本锚定药企，溢 价更多体现在 CXO 企业一体化布局与未来成长空间上。而选取中国代表性的 CXO 企 业药明康德、泰格医药和凯莱英，其估值同样锚定创新型药企龙头如恒瑞医药、贝达药 业和中国生物制药，但估值溢价可能更甚。我们认为一方面这体现出中国 CXO 企业估 值的合理性，另一方面也是由于中国 CXO 企业普遍上市较晚，相关标的具备一定稀缺 性。而 CXO 企业资产的三个属性使其中长期仍具有较高投资价值。3.2. 紧抓核心指标，CXO 资产的三个属性造就其市场稀缺性从公司指标看，我们认为 CXO 公司具备的三个属性是 CXO 标的稀缺性的关键。即 在医保控费和创新药研发投资回报率降低背景下的企业业绩确定性，在中国创新药崛起 及全球医药产业链转移背景下的企业成长性，以及立足国际化及纵向一体化背景下的企 业扩张的灵活性。上述特性可由企业所处产业链中的众多指标追踪，是把握 CXO 企业 核心资产的关键。3.2.1. 中国 CXO 企业未来 5 年具备极强的业绩确定性受益于新药研发需求端的旺盛，我们认为 CXO 企业在未来 5-10 年业绩将有较高确定性，从以下维度可以追踪公司未来业绩兑现：首先，CXO 企业的直接收入来源于订单交付，因此在手订单金额、订单结构；服务 客户的数量与服务客户的结构；企业财务指标中的预收账款、应收账款等对公司业绩有 一定提示价值。从财务指标入手，我们发现 2017-2019 年 CXO 公司中，应收账款及应 收票据与预收账款及合同负债普遍增幅较大，分别代表着被下游客户占据和占据下游客 户的金额大幅增长。部分头部企业如药明康德 2020 上半年应收账款及票据与预收账款 及合同负债两项指标已超过 2019 年全年，体现出公司业绩不断边际向好的变化。在手订单方面，当前 CXO 公司普遍订单饱满。如国内大分子 CDMO 龙头药明生物 截止 2020 年上半年在手订单金额已达 94.6 亿元，较 2019 年末大幅增长 85%，是其 2019 年营业收入的两倍有余。昭衍新药、康龙化成等 CXO 企业近年来在手订单同样大幅增 长，九洲药业等 CDMO 公司订单更是已经排到一年后。充足的在手订单体现了中国 CXO 企业日益增长的 BD 与订单承接能力，是 CXO 企业业绩增长的有效保障。而从客户结构看，一方面国内 CXO 与海外制药巨头的关系不断加深，如九洲药业 承接诺华重磅炸弹产品诺欣妥的商业化生产；另一方面凯莱英、药明康德等龙头企业正 依托长尾客户战略不断承接国内及海外中小客户的订单，如凯莱英海外 Big Pharma 的 客户（主要来源于辉瑞、默沙东、艾伯维、礼来和 BMS 五大核心客户）收入占比由 2018 年的 79.58%下降到 2020 年上半年的 73.94%，对应国内制药公司客户收入占比则由 4.19% 提升到 10.96%。未来 Biotech 公司引领的创新药研发项目的增加以及国内创新药的崛起 将不断增厚 CXO 公司业绩，进一步加强产业内龙头公司的业绩确定性。 另外，国内 CXO 公司近年来频繁推出股权激励计划，并设置业绩考核目标。股权 激励有利于绑定企业核心员工利益，彰显企业业绩信心，也是 CXO 企业业绩确定性的 体现。3.2.2. 中国 CXO 企业具备较强的成长性CXO 企业的先导指标之一是人员数量，尤其对 CRO 公司，人员规模是公司扩张的 基础。从人员总数看，近三年中国 CXO 企业普遍处于扩张期，药明康德、康龙化成等 行业龙头也引领了行业内的“人才大战”。其中药明康德不仅人员扩张迅猛，而且员工学 历水平较高，截止 2019 年药明康德博士员工数量已有 1022 人，远超国内其他 CXO 企 业。除员工数量外，对于 CXO 公司而言，固定资产的扩张则也是反映企业成长性的另 一良好指标，尤其对于 CDMO 公司营收增长与固定资产增长间相关系数更高。我们用 企业在建工程/固定资产表示公司扩产规模与扩建意愿。自 2017 年-2020 年上半年，药 明康德、睿智医药、昭衍新药、凯莱英与药石科技均处于大幅扩产期，药石科技的在建 工程与固定资产的比在 2020 年上半年甚至突破 100%。在订单饱满需求饱和的情况下， 利用固定资产的扩张横向拓宽业务宽度，增加企业产能，之后通过产能释放提高企业研 发与生产服务的供应能力，使得 CXO 公司走上企业扩张的正循环。在建工程之外，我们同样注意到国内 CXO 公司利用可转债、定增等方式募资，募 投项目普遍为扩大产能。典型如药明康德（合全药业）、凯莱英和九洲药业在 20 年先后 公布的定增募资计划均用于旗下 CDMO 工厂的扩产。3.2.3. 更深刻地融入医药创新，CXO 龙头具备灵活变现的能力随着 CXO 公司更加深入地融入医药创新产业链，其参与医药创新的方式也在发生 变化。除 VIC 模式的盛行外，以药明康德为例，国内 CXO 龙头公司可通过投资参与构建医药健康生态圈，保持行业先行优势。药明康德通过成立合营企业和风险投资基金， 依托产业资源，对多个前沿科学领域进行选择性投资，以持续跟踪行业前沿科学技术， 并早于竞争对手进行布局。目前公司所投资领域主要包括创新生物技术、人工智能、变 革性技术、医药健康信息技术、医药健康服务五大板块，所投资企业均为细分领域内技 术和研发领先的创新型公司，其中，Unity Biotechnology 和华领医药分别在美国纳斯达 克和香港证交所上市。通过上述投资，不仅公司获得了良好的投资回报，同时使得各业 务板块间协同效应加强，利于公司把握最新产业动向，加强行业领导地位。3.3. 创新性的 X 因素或将进一步推动行业景气度药物研发是技术驱动的行业，新技术的出现为行业发展带来不确定性，但更有可能 极大提升应用创新性技术的 CXO 企业的效率。以 AI（人工智能）技术为例，其可作用 于药物研发中的药物发现、临床前研究、临床试验、药品生产和销售推广五个阶段，主 要应用于靶点发现、化合物合成、新适应症发现、化合物筛选、晶型预测、患者招募、 优化临床试验设计、药品检查、学术推广等九大场景，通过利用自然语言处理、深度学习、机器学习和图像识别等 AI 技术，来提升药物研发、生产和销售推广效率。 海外大型药企如 BMS、艾伯维、辉瑞、阿斯利康等均已开展和 AI 技术公司的合作， 而国内 CXO 公司如药明康德和 Insilico Medicine 在化合物筛选，博腾股份与晶泰科技在药物结晶技术和工艺研究开发、药物智能开发平台等领域的合作已经走到了行业前列。类似 AI 技术等创新性的未知“X”因素或将为持有开放态度的中国 CXO 行业注入更多活力，推动行业景气度进一步向上。4. 详解 CXO 公司的α来自哪里通过拆解行业性的β变量，我们指出国内 CXO 行业的高景气度与资产特性，那么 CXO 行业未来集中度是否会提升？CXO 标的的α又来自何处？我们认为其主要来自 以下三个方面：第一，专业性。在医药研发高度分工的背景下，龙头公司有着更为深厚的客户资源 和人才优势，可以更为效率地精进自身能力，帮助药企在研发过程中减少费用和加快进 度。当前，不仅 Big Pharma 更加愿意和长期战略 CXO 公司合作，而且中小 biotech 公司 由于更加专注于企业研发环节，也倾向于找龙头 CXO 公司。因此，龙头公司的订单整 体比较饱和，一方面保障了企业的高增速，另一方面，CXO 龙头公司可以选取承接利润 更为丰厚的订单，提升自身盈利性。除了行业龙头之外，CXO 企业通过高研发投入可形成自身较为特色竞争领域，利用 专业性服务能力构建护城河。目前 A 股上市的 CXO 公司中，研发投入占营业收入比重最高的是成都先导，34.62%的研发支出占比远高于其他同类公司；排名第二的是药石科 技。成都先导与药石科技均是药物发现 CRO 企业中，拥有独特技术平台的典范（DEL 库与小分子砌块库），建立起较高竞争壁垒，面对的竞争环境较为宽松。因此，两家公司 的毛利率、净利率、人均创造收入和人均创造净利润几项指标都位于行业前列。第二，规模优势。CRO 是人力密集型行业，在企业做大后，往往面临管理边界扩大的人员管理难题，人均创收不一定向好。同时由于 CRO 贯穿新药研发全流程，各细分板块间有较强独立性，因此企业更多依靠收购进入新的业务领域。此时平台型公司业务间可形成协同效应，业务拓展的天花板更高，更能体现规模优势。相反，CDMO 公司可在生产交付订单的过程中不断优化工艺，从而一方面扩大产能， 另一方面获取更多高附加值的订单，体现了 CDMO 企业与单纯专利药合同生产企业 （CMO）的区别。我们以营收/固定资产回归系数体现企业的资产利用效率，CDMO 第一梯队龙头凯莱英与合全药业明显高于九洲药业与博腾股份，主要原因就是龙头公司更为强大的研发能力和规模化生产优势。按照规模优势的从高到底，我们认为 CXO 中各细分子版块的排序为 CDMO>临床前 CRO>药物发现>临床 CRO。第三，龙头公司在平台化下商业模式的多样性。CXO 在新药研发生产中，对服务药 品和客户往往具备更深的理解，在龙头公司可以衍生出较多的商业模式。比如说，药明 康德 DDSU 业务部门，其商业模式的创新改善单纯订单获取、交付模式下的利润获取， 平滑企业业绩。药明康德的国内新药研发部（DDSU）专注于包括抗肿瘤、免疫、抗感 染、代谢及老年病等在内的中国亟待满足临床需求的疾病领域，提供包括靶点验证、药 物设计、药物化学、药效学、药代动力学、毒理学等临床前研究开发服务平台，是药明康德自美股回归后着重发展的部门之一。针对我国创新药发展热潮兴起，创新药企业没 有充足的现金流来支付高昂研发费用的情况下，DDSU 对计费方式进行了革新，即药企 无需在新药还未带来足够收益时便付清研发费用，而是通过里程碑收入和新药上市销售分成的方式支付。对创新药企而言，DDSU 减轻了药企在创新药发展初期的经济负担， 为国内创新药企赋能。对药明康德而言，DDSU 则将项目现金流入分摊到新药的整个生 命周期，公司在短期内单个项目收入可能有所下降，但是随着参与的新药项目的数量增 加，后期收入将不易受制于订单的数量从而实现长期稳健的增长，也给企业的盈利带来 了更大的弹性。5. 细分板块，透视子领域的投资机会5.1. 大分子 CDMO：皇冠上的钻石，中国市场药明生物一家独大大分子 CDMO 服务于生物药的研发与生产，相较于小分子化学药物，生物药物研 发难度大、周期长，研发种类覆盖了多肽、胰岛素、重组蛋白、单克隆抗体、核酸类产 品和细胞因子等，研发的集中方向主要在肿瘤、神经退化性疾病、自身免疫性疾病、冠 心病等。根据 Frost & Sullivan，大分子 CDMO 是 CXO 行业中未来 5-10 年增长最快的 子领域，可谓“皇冠上的钻石”。生物药市场规模的不断扩大，是大分子 CDMO 兴起的基础。根据 Frost & Sullivan， 2019 年全球生物药市场规模约为 2867 亿美元，2014-2018 年生物药市场复合增速为 7.73%，高于小分子化药 4.37%的增速，占全球药物市场的份额也由 2014 年的 18.65%提 升至 2018 年的 20.64%。细分来看，引领生物药市场增长的主要是单克隆抗体和生物类 似物，该细分市场 2019 年市场规模约为 1290 亿美元，占全部生物药的 45%，近 5 年复 合增速为 9.5%。相比小分子药物，生物药更有希望成为超级重磅品种的预期，也是各药企大力投入研发的另一个核心驱动力，为大分子 CDMO 未来商业化品种放量铺平道路。根据 EvaluatePharma 的数据统计和预测，全球药品销售额 Top100 产品中，生物药占比提升 明显，从 2010 年 32%到 2017 的 49%，2024 年有望进一步提升到 52%。2019 年全球销 售额排名 TOP20 的药品中更是有 12 个是生物药，销售额合计占比 65%。同时根据 Evaluate Pharma 预计，至 2024 年销售额超过百亿美元的 4 个品种中将有 3 个是单抗， 销售额排名 TOP10 的产品中将有一半是生物制剂。这使得未来创新药企在生物药领域 的研发意愿更强，大分子 CDMO 企业承接的项目进入商业化阶段后也有望更快放量。2019 年，全球大分子 CDMO 市场规模约为 78 亿美元，2014-2018 年 CAGR 约为 20%，同期中国大分子 CDMO 市场规模约为 11 亿美元，2014-2018 年 CAGR 高达 41%， 增速显著高于全球。从竞争格局看，全球大分子 CDMO 龙头 Lonza 市占率 7.1%，药明 生物市占率 5.1%为全球第三。国内方面，药明生物是绝对龙头，与第二梯队之间拉开了较大差距。近年来康龙化成、凯莱英、博腾股份等小分子 CDMO 企业通过自建工厂或 并购的方式逐步向大分子 CDMO 拓展，但小分子与大分子在研发流程、工艺设计等方 面差别较大。我们认为药明生物先发优势明显，短期内国内仍将保持药明生物一家独大 的局面。 从平台布局看，药明生物较其他海外大分子 CDMO 企业在生物药发现领域有一定 优势，是少有的端到端服务于大分子研发生产的 CDMO 企业。在最新的双抗和 ADC 药 物领域，药明生物同样形成了领先全球的技术优势，未来有望为公司业绩提供爆发点， 巩固公司行业地位：在双抗领域，药明生物提供技术平台 WuxiBody，一体化技术平台也提供了较大的 灵活性，能使用客户提供的单抗直接从双特异性抗体工程开始项目。双抗开发的难点在 于提升其体内的稳定性、解决错配问题，同时保证工艺生产的稳定性。药明生物双抗技术的亮点在于其平台技术具有良好的通用性，可以通过利用 TCR 恒定区取代重链恒定 区 CH1 和轻链恒定区，避免重链与轻链的错配，相较于常用的 common light chain（通 用轻链，CLC）等技术来说，流程更加简单和独立，研发效率更高。在 ADC 药物领域，药明生物利用及整合内部抗体发现、毒素及偶联子开发、合成 及偶联技术，为客户提供理想的先导 ADC 分子，其 ADC 一体化服务平台可提供从早期 研发到工艺放大、新药申报及临床试验样品生产的一站式服务，赋能合作伙伴在不到 18 个月的时间内完成从 DNA 到 IND 申报工作。5.2. 小分子 CDMO：跟踪 D 能力及 M 产能释放，关注原料药转型企业尽管小分子 CDMO 行业增速低于大分子，但由于生物制剂的高价值、高利润属性 及专有细胞株制造过程中的 IP 保护问题，过去十年 Top25 药企对生物制剂 API 研发生 产投资超 1000 亿美元，远高于外包服务支出，外包意愿相对小分子更低。根据 Results Healthcare 估计，至 2023 年，生物制剂 API 外包渗透率将由 2019 年的 12%下降至 11%， 相应的小分子化合物 API 外包渗透率将由 2019 年的 34%提升至 2023 年的 37%，贡献 CDMO 行业 2019-2023 年市场规模绝对增量的 50%。小分子化合物领域仍是国内 CDMO 企业未来角逐竞争的主战场。对于小分子 CDMO 企业而言，D（研发）与 M（产能）能力同等重要，目前国内一 梯队企业包括药明康德旗下合全药业及凯莱英。准一线企业则包括博腾股份与九洲药业。 奥翔药业、美诺华等从原料药 CMO 向 CDMO 转型的企业则有一定差距。我们以研发人 员数量、研发投入两项代表 CDMO 企业研发能力，以订单数量及其中商业化订单占比、 企业披露产能及 FDA 检查结果代表企业生产能力。可见凯莱英与合全药业在研发能力 上遥遥领先，而订单数量及合规产能领先相对较小。近年来，国内众多特色原料药企业向 CDMO/CMO 转型，切入创新药/专利药商业化阶段打开成长空间。特色原料药企业的核心竞争力是低成本，稳定、高质量的生产供 应能力，依靠丰富的工艺优化经验成为理想的医药外包生产承接企业。根据研发能力、 生产能力、质量管理能力及注册能力等水平的不同，CDMO/CMO 企业可提供的服务可 分为简单受托加工、普通技术转移和新技术开发和运用，提供服务层次的不同使得企业 所面临的竞争环境及利润空间也存在较大差异。对于能够在满足 GMP 认证的标准前提 下，为制药公司提供工艺研发及定制生产服务的 CDMO 供应商，能够获得较大的利润 空间，竞争程度也相对较低。我们认为除转型较为成功的九洲药业外，应当关注具备工 艺优化经验及相关技术平台的奥翔药业、美诺华、天宇股份、普洛药业等公司，注意其 CDMO/CMO 业务转型带来的业绩拐点。5.3. 药物发现：平台建设能力至关重要，全平台布局与利基市场共存药物发现是医药产业链中最前端的环节，也是技术难度和经济价值最高的环节。它以新药开发想法的产生为起点，以拟进行临床前试验并进入临床研究的活性化合物（候 选药物）的确定为结束。为了发现一种新药物，通常需要筛选数以万计甚至数以亿计的 化学物质，并且，随着新颖结构药物的化学合成难度增加，以及可供筛选的物质的匮乏， 这一环节的成本也越来越高。2019 年，全球与我国药物发现 CRO 市场规模分别为 129 亿美元与 14 亿美元，2015-2019 年 CAGR 分别为 10.8%与 33.4%。药物发现 CRO 通过合同的形式向制药企业提供新药研发服务、涵盖新药研发全程 的不同阶段，主要负责提供建立药物筛选模型（化合物库的建立和药物筛选）、苗头/先 导化合物的发现、先导化合物优化等工作。其服务流程主要如下：建立化合物库：根据客户给定的靶点或靶点群特性，设计和合成针对性的化合 物库（包含大型的化合物库和聚焦的化合物库），或者直接根据客户指定的结 构合成相应化合物。化合物筛选：建立筛选方法，对指定的化合物库进行筛选（可以高通量筛选或 DNA 编码化合物库的筛选等），得到苗头化合物。先导化合物优化：基于前期化合物筛选结果，进行构效关系分析与分子设计、 化合物合成、生物学评价，逐步迭代优化得到先导化合物。目前，在药物发现领域的主要筛选方法包括传统的基于已知活性化合物的研究、高通量筛选（HTS）方法，基于结构化的药物筛选（SBDD）、基于片段化结构的筛选（FBDD）、 DNA 编码化合物库（DELT）和计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台（CADD）等。根据 2018 年在药物化学期刊 Journal of Medicinal Chemistry 发表文献统计的 2016-2017 年 发表在该杂志上的 66 个临床候选化合物的发现策略，已知活性化合物研究以及 HTS 仍然是新药研发的主流策略，前者普遍应用于当前制药工业，后者一般只在全球大型药企公司内部使用，目前能够提供大规模（百万级）高通量筛选研发服务的 CRO 公司非常少，一般用于靶点纯化的活性蛋白或特定的可大量获取的细胞筛选。目前除 DNA 编码化合物库筛选技术仅产生数个临床药物外，其他药物发现平台技术均已有药物成功上市的案例。在药物发现平台布局方面，我们认为应当关注以药明康德为代表的全平台布局以及以成都先导为代表的布局高壁垒、广阔前景的 DEL 库等领域的两种模式。药明康德在 高通量筛选、基于结构的药物设计等平台等已具备较长时间开发经验，同时在 2014 与 2018 年，公司分别打造 PROTAC 与 DEL 技术平台，一方面丰富自身平台化能力，满足 更多客户需求，另一方面也可对冲项目集中于单一技术平台产生的研发进度不及预期的 风险。目前药明康德是全球药物发现 CRO 龙头，众多技术平台可有效赋能中小 Biotech 公司，通过长尾客户战略进一步打开企业成长的天花板。相较药明康德，成都先导专注于 DEL 库开发，并在这一利基领域形成较大优势。 截止 2019 年 8 月，成都先导 DEL 库分子结构数量约 4000 亿个，对外公开的合作数量 32 个，远超同期的药明康德。DEL 库利用组合化学思想，解决了 NME 发现中筛选、合 成效率低，以及筛选信号解读困难的问题，目前全球 20 大药企大部分已开始布局 DEL 技术，具有较大发展前景。同时成都先导的 DEL 库具有自主知识产权，可通过 IP 转让 以及里程碑付费等方式灵活变现，后续成长潜力较大。5.4. 临床前 CRO：安评是主要板块，认证资质与实验房面积是硬指标临床前研究服务包括安全性评价研究、药代动力学、药理毒理学、动物模型等，这 一阶段主要是在实验室条件下，对先导化合物进行实验室研究和活体动物研究，以观察 其对目标疾病的生物活性，并为药物提供安全性、药物毒理等评估。此外临床前 CRO 企 业也提供除研发外的化学合成外包生产服务，以满足临床试验需要大量药品的需求，包 括药物的合成工艺、分离提纯、剂型选择、处方筛选、检验方法等内容。2019 年，全球 与我国临床前 CRO 市场规模分别为 91 亿美元与 18 亿美元，2015-2019 年 CAGR 分别 为 7.9%与 20.3%。临床前 CRO 市场中非临床安评研究是最大的细分市场，其包括安全药理学试验、 单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、毒代动力学试验、生殖毒性试验、遗传毒性试 验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验等评价试验。其中毒性实验方案通过观察 实验动物在较长时间内对药物的反应，并对实验过程采集的样品进行检测、对动物标本 的病理学检查，从而获得该受试药物的毒性特征。药代动力学实验工艺方案则是通过单 次或多次给予受试动物药物，然后在一系列时间点采集受试动物的血样，检测血样中药物浓度，并对检测结果加以计算而确定该受试药物的药代动力学特征。目前国内安评市场中主要包括三类玩家：1、专注于非临床安全性评价的地方性研究所，比如成都华西海圻（国家成都新药 安全性评价中心）和上海益诺思（国家上海新药安全评价研究中心），其国内外的认证和 资质较齐全，项目经验丰富。2、侧重于非临床安全性评价的已上市临床前 CRO 公司，如昭衍新药和美迪西。3、综合性的临床前 CRO 公司，其非临床安全性评价的业务往往占比较小，如药 明康德、康龙化成等。由于开展安全性评价需要极强的技术专业性，同时受到严格的 GLP 法规要求，因 此只能在具备 GLP 和实验动物资质的机构展开。而实验动物资质方面最权威的认证则 是 AAALAC，因此上述认证资质成为国内安评企业必须通过的硬性考核。目前国内通 过中国 GLP 认证的安评中心共 69 个，其中同时通过 FDA /OECD GLP 认证的中心仅有 6 个，而以安评为主要业务的昭衍新药与美迪西认证资格最为齐全，是其顺利开展安评业务的基础和良好口碑的体现。从事药物临床前研究活动主要通过动物实验进行，故动物房产能和实验动物的繁殖、 饲养能力是考量临床前 CRO 公司的第二项硬指标。以昭衍新药为例，其具有 32000 平 米已投入使用的动物房，动物饲养管理设施和功能实验室合计面积超 70000 平方米。同时 公司苏州、广州、重庆基地仍在建设或扩产（21 年预计苏州基地额外新建 2 万平米实验房）， 并通过自建梧州食蟹猴基地等方式把控上游实验动物来源，进一步巩固细分龙头地位。我们 认为临床前 CRO 业务相对药物发现等其他早期项目较为独立，昭衍新药深耕安评领域，其 发展路径可参考 Charles River，有望通过产业链上下游延伸、参与安评项目深度与广度的拓 展和海外市场开拓打开成长空间。5.5. 临床 CRO：国际多中心试验盛行，预计行业集中度提升临床 CRO 是整个 CRO 行业中市场规模最大的细分领域。2019 年中国临床合同研 究机构市场规模为 37 亿美元，占中国药品合同研究机构市场总额的 54.4%。据 Frost & Sulliva 预计 2019 年至 2024 年，临床 CRO 增速将达 30%，高于整体 CRO 市场的 26.5%。按临床阶段看，III 期临床由于招募的患者数量众多，市场规模远高于其他阶段。细分来看，中国临床 CRO 最大的细分市场为临床试验运作，2019 年其市场规模达 19 亿美元，占临床 CRO 整体市场份额超 50%。而增速最快的细分市场则为临床试验现 场管理（SMO）市场。临床 CRO 市场的驱动力除了受国内创新药研发高景气度外，也 受到国际多中心临床试验的盛行。2017 年中国正式加入 ICH 后，吸引越来越多的海外 药企在中国进行国际多中心临床试验，此举一方面加快海外药品进入中国市场，另一方 面使海外药企可以享有中国更低的临床试验成本。中国的国际多中心临床试验数量从 2015 年 46 项增加至 2019 年 156 项，其中由中国药企发起的国际多临床试验数量由 2015 年的 4 项，增加至 2019 年的 60 项。由于临床试验较强的在岸属性，来自跨境机会的增 加是临床 CRO 企业业绩的另一大增长点。竞争格局方面，全球临床 CRO 行业市场集中度较高，出现了诸如 IQVIA、Covance、 PPD、LabCorp、Parexel 等行业巨头。根据 Frost & Sullivan，2019 年临床 CRO 市场集中 度 CR10 为 64.9%，泰格医药是唯一进入 Top10 的中国企业，全球市场份额为 0.8%。国内市场方面，泰格医药具有较大领先优势，较国内龙二药明康德已拉开差距，也是少 数具有国际多中心试验服务能力的内资临床 CRO 企业。我们认为临床 CRO 企业的主要 竞争力来自：（1）专业及经验丰富的人才；（2）广泛的治疗领域专业知识；（3）项目管 理能力；（4）对监管环境的了解；（5）高质量高效率的数统；（6）国际化服务能力；（7） 综合和多元化服务提供能力；（8）广泛的服务与网点；（9）掌握先进的技术等。泰格医 药作为国内临床 CRO 龙头，已建立中国最广泛的临床试验中心网络，拥有忠实的客户 群和优质的口碑，预计未来依托横向扩张有望进一步巩固其头部优势，未来中国临床 CRO 市场将有望进一步向国内龙头集中。（详见报告原文）。……（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。