药物研究的论文

医药产业是一个在“十四五”发展规划中多次被“点名”的产业。无论是“加强原创性引领性科技攻关”还是“构筑产业体系新支柱”，医药产业都被寄予厚望。这个产业的凶险也人尽皆知。高投入、高风险这样朴实的词汇已经很难概括一个原创新药的“九死一生”。“全球数据统计显示，新药研发的成功率已经从10%下降到现在的2%—3%。”中国科学院计算所哲源图灵达尔文实验室副主任赵宇用数据说话，这个几率低于“九死一生”，达到50活1的比例。这样的情况下，产业行业更加青睐风险低的跟随式创新。例如，PD1相关的研发项目由于获得2018年诺贝尔奖再度频繁上马，CAR-T技术由于治好了美国前总统的肿瘤声名大噪，也令药企趋之若鹜。研发资源一哄而上地跟随创新使得我国药品领域“供给侧”矛盾突出：高端好药新药严重不足，低端仿制药却过剩。驱动医药产业主动走向真正的创新，必须要让科研院所、制药企业解决新药研发过程中的痛点，让创新主体尝到原始创新的“甜头”。有效性临床试验失败是新药研发失败的主要原因，业内形象地称其为“死亡谷”。走进“死亡谷”面对的最大困惑是，理论上明明有效地针对了靶点，为什么在上人体的时候却无效了？现在进行的临床试验阶段的方案设计、人群选择目前仍带有盲目性。中科院计算所西部高等技术研究院常务副院长张春明表示，事实上，现有已经发表的大量论文中蕴藏着这些问题的答案，但是浩如烟海，人的能力是无法分析的。换句话说，读懂所有的文献，就能找到答案，但这项工作单凭人力是做不到的。“单单去年一年，能够检索到的与新冠病毒相关的论文已经从0增长到11万篇，这个体量的学习是人力无法穷尽的。”赵宇说。基于超级计算机的人工智能却可以做到。张春明解释，依托中科院高性能计算机研究中心的中国超算，研发团队从全球发表的所有生命科学论文中获得数据，并将其变成知识。根据全数据和人工智能算法生成模型，建立起药物数字研发平台。这个平台如何工作呢？举个例子，它通过分析患者外显子基因数据等，把个性化的基因在药物数字平台内与细胞内事件建立联系，模拟信号通路的打通，可以预判这个患者体内的信号通路是不是像理论一样被激活，进而预测一个临床试验药物到达某个患者体内的作用效果。通过人工智能的判断，能够找到药物有效的特定人群。赵宇说：“以治疗癌症的抗血管生成药物为例，目前普遍有效率为20%，但哪些有效哪些无效的机制机理目前无解。我们的机制性研究通过建立判断模型、提前预判的人群，获得将近90%的有效率。”新冠疫情期间，从中国超算中诞生的药物研发AI发现了两种药物对新冠肺炎治疗有效，后均被临床研究证实。如果能在3期临床进行新药适用人群的细分，那么有效性验证的“死亡之谷”将不再难走。而由超算支撑的人工智能现在能够提供400多个功能模型，解决创新药研发过程中的靶点预判、有效成分筛选预判、临床试验效果预判等多方面问题，至少可以让药物的研发时间减半、投入减半，成功率提高一倍，到了临床以后有效率提高一倍。张春明认为，中国医药需要颠覆性、变革性的创新才能实现产业乃至整个行业的“变道超车”，而依托人工智能搭建起“计算医学”体系有望担起重任。据介绍，依托中国超算的新药数字研发平台由中科院计算所持续20年研发而成，期间获得国家“863”基因组学数据处理技术、国家“973”建立基因数据计算模型、科技部重点研发专项医学大数据融合模型等国家项目的支持。（张佳星）编辑/田野

医药产业是一个在十四五发展规划中多次被“点名”的产业。无论是“加强原创性引领性科技攻关”还是“构筑产业体系新支柱”，医药产业都被寄予厚望。这个产业的凶险也人尽皆知。高投入、高风险这样朴实的词汇已经很难概括一个原创新药的“九死一生”。“全球数据统计显示，新药研发的成功率已经从10%下降到现在的2-3%。”中国科学院计算技术研究所（以下简称“中科院计算所”）哲源图灵达尔文实验室副主任赵宇用数据说话，这个几率低于“九死一生”，达到50活1的比例。这样的情况下，产业行业更加青睐风险低的跟随式创新。例如，PD1相关的研发项目由于获得2018年诺贝尔奖再度频繁上马，CAR-T技术由于治好了美国前总统的肿瘤声名大噪，也令药企趋之若鹜。研发资源一哄而上地跟随创新使得我国药品领域“供给侧”矛盾突出：高端好药新药严重不足，低端仿制药却过剩。驱动医药产业主动走向真正的创新，必须要让科研院所、制药企业解决新药研发过程中的痛点，让创新主体尝到原始创新的“甜头”。有效性临床试验失败是新药研发失败的主要原因，业内形象地称其为“死亡谷”。走进“死亡谷”面对的最大困惑是，理论上明明有效地针对了靶点，为什么在上人体的时候却无效了？现在进行的临床试验阶段的方案设计、人群选择仍带有盲目性。中科院计算所西部高等技术研究院常务副院长张春明表示，事实上，现有已经发表的大量论文中蕴藏着这些问题的答案，但是浩如烟海，人的能力是无法分析的。换句话说，读懂所有的文献，就能找到答案，但这项工作单凭人力是做不到的。“单单去年一年，能够检索到的与新冠病毒相关的论文已经从0增长到11万篇，这个体量的学习是人力无法穷尽的。”赵宇说。基于超级计算机的人工智能却可以做到。赵宇解释，依托中科院高性能计算机研究中心的中国超算，研发团队从全球发表的所有生命科学论文中获得数据，并将其变成知识。根据全数据和人工智能算法生成模型，建立起药物数字研发平台。这个平台如何工作呢？举个例子，它通过分析患者外显子基因数据等，把个性化的基因在药物数字平台内与细胞内事件建立联系，模拟信号通路的打通，可以预判这个患者体内的信号通路是不是像理论一样被激活，进而预测一个临床试验药物到达某个患者体内的作用效果。通过人工智能的判断，能够找到药物有效的特定人群。赵宇说：“以治疗癌症的抗血管生成药物为例，目前普遍有效率20%，但哪些有效哪些无效的机制机理目前无解，而我们的机制性研究通过建立判断模型、提前预判人群，可获得将近90%的有效率。”新冠疫情期间，从中国超算中诞生的药物研发AI发现了两种药物对新冠肺炎治疗有效，后均被临床研究证实。如果能在3期临床进行新药适用人群的细分，那么有效性验证的“死亡谷”将不再难走。而由超算支撑的人工智能现在能够提供400多个功能模型，解决创新药研发过程中的靶点预判、有效成分筛选预判、临床试验效果预判等多方面问题，至少可以让药物的研发时间减半、投入减半，成功率提高一倍，到了临床以后有效率提高一倍。张春明认为，中国医药需要颠覆性、变革性的创新才能实现产业乃至行业的“变道超车”，而依托人工智能搭建起“计算医学”体系有望担起重任。据介绍，依托中国超算的新药数字研发平台由中科院计算所持续20年研发而成，期间获得国家“863”基因组学数据处理技术、国家“973”建立基因数据计算模型、科技部重点研发专项医学大数据融合模型等国家项目的支持。【来源：科技日报】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

近期，中国科学院分子植物科学卓越创新中心研究员周志华组和中科院华南植物园研究员王瑛团队合作在Science Bulletin上，发表题为Complete biosynthesis of the potential medicine icaritin by engineered Saccharomyces cerevisiae and Escherichia coli的研究论文。该研究首次搭建了晚期肝癌候选药物淫羊藿素的人工生物合成途径，并通过创建微生物细胞工厂，实现了以葡萄糖为碳源从头合成淫羊藿素。淫羊藿素是中药淫羊藿的主要活性成分，也是晚期肝癌候选药物阿可拉定的单一成分，目前阿可拉定已完成Ⅲ期临床试验。该研究从淫羊藿中挖掘和鉴定了一个异戊烯基转移酶EsPT2，其高效催化黄酮类化合物山奈酚（KAE）的C8异戊烯基化合成8-异戊烯基山奈酚（8P-KAE）；从大豆中鉴定出催化8P-KAE的C4’-OH甲基化的甲基转移酶GmOMT2，搭建了淫羊藿素的人工生物合成途径。研究人员通过引入11个外源基因及改造12个酵母内源基因，构建了高产8P-KAE的酵母底盘。由于在弱酸性条件下GmOMT2的活性受到强烈抑制，导致其在8P-KAE酵母底盘细胞质中表达失去活性。通过将GmOMT2定位于弱碱性（pH7.2-7.5）的线粒体中进行表达，或将8P-KAE酵母底盘与表达GmOMT2大肠杆菌共培养，实现了淫羊藿素的合成，其产量分别为7.2 mg/L和19.7 mg/L。该研究不仅鉴定出两个新的生物元件，而且首次实现了淫羊藿素的从头人工合成，为规模化制备淫羊藿素及其衍生物奠定了基础，还为解决合成生物学研究可能面临的生物元件pH不适配问题提供了可借鉴的新策略。分子植物卓越中心助理研究员王平平、硕博连读生李超静和李晓东以及武汉植物园博士黄文俊为论文的并列第一作者，周志华、王瑛和分子植物卓越中心研究员严兴为论文的共同通讯作者。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和中科院战略性先导科技专项等的资助。研究人员在抗肿瘤候选药物淫羊藿素的生物合成研究中获进展【来源：分子植物科学卓越创新中心 华南植物园】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

4月13日，2020年度河北省科学技术奖励大会在石家庄召开。由河北以岭医药研究院院长贾振华教授主持完成的“中药连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎研究及应用”项目获得2020年度河北省科学技术进步奖一等奖。科技助力疫情防控，面对新冠肺炎疫情，河北以岭医药研究院院长贾振华教授带领科研团队开展大量科学研究，在连花清瘟治疗新冠肺炎理论、基础和临床研究方面取得重大进展，形成“细胞-动物-临床”完整证据链。理论创新并提出早中期积极干预治疗策略该项目系统梳理、科学诠释了历代瘟疫诊疗规律，应用络病理论指导新冠肺炎辨证论治，指出新冠肺炎属于“瘟疫”范畴，病位在肺络和气道，提出“疫毒袭肺，气道壅滞，邪盛正退，气络虚滞”为该病早期发病特点。毒热内生，气道壅阻，“换气转血”功能失常是发展加重的关键环节，气病及血，血伤入络，耗血动血是后期转归。提出早中期积极干预治疗策略：首重病因、驱逐毒邪；先证用药、积极干预；整体调节、多靶治疗。基础研究取得重大突破该项目利用SARS-CoV-2（新冠病毒）感染细胞模型，证实连花清瘟明显抑制SARS-CoV-2病毒活性，降低病毒表达量，改变病毒形态，抑制炎症因子表达，该研究发表于国际知名杂志《药理学研究》（Pharmacological Research）（IF 5.574），是率先报道中成药抑制SARS-CoV-2基础性研究的文章，该文章还获评2019/2020年度《药理学研究》全球优秀论文奖；通过SARS-CoV-2感染hACE2转基因小鼠模型，证实连花清瘟抑制感染小鼠体重下降，改善肺部炎症，揭示了连花清瘟治疗新冠肺炎具有抗病毒、抗炎多靶点干预优势。连花清瘟治疗新冠肺炎临床疗效显著该项目采用前瞻性、随机对照、多中心研究方法，完成连花清瘟治疗新冠肺炎确诊患者284例研究，证实连花清瘟可显著提高发热、乏力、咳嗽消失率，缩短症状持续时间，明显改善肺部影像学，提高临床治愈率，在降低转重型率方面显示良好趋势。该研究发表于国际植物医学领域知名杂志《植物医学》（Phytomedicine）（IF 4.18），是率先报道中成药治疗新冠肺炎临床随机对照试验研究的论文。该项目取得良好社会、经济效益连花清瘟被列入国家防控疫情中医药重大成果“三方三药”代表药物，连花清瘟治疗新冠肺炎适应症获国家药监局批准列入说明书，抗疫成果促进品牌提升，促进中医药国际化，截至目前连花清瘟已在印度尼西亚、新加坡、俄罗斯、巴西等20余个国家和地区完成注册，并积极布局30多个国家和地区的国际注册工作，让中医药国际化之路走上“快车道”，为全世界疫情防控发挥了重要作用，同时充分体现了中医药防病治病优势。2020年疫情期间，连花清瘟被列入武汉《方舱医院工作手册》，在方舱医院及湖北1600余家医院社区应用；湖北疫区应用临床疗效确切，抗击疫情发挥重要作用；连花清瘟先后被国家卫健委和国家中医药管理局联合发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第四/五/六/七/八版）及20余个省市的新冠肺炎诊疗方案推荐，成为被推荐频次最高的中成药，在全国广泛应用；针对抗疫成果多次进行国际交流推荐，向意大利、伊朗、伊拉克等国捐赠，外交部采购连花清瘟用于海外留学生疫情防控；该研究项目社会经济效益显著。在河北省科学技术奖励大会上，作为获奖项目“中药连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎研究及应用”的第一完成人，贾振华教授作典型发言时表示，作为来自企业的中医药科研工作者，加强中医药领域科技创新和成果转化势在必行、大有可为。一是要坚持“理论+临床+新药+实验+循证”一体化的中医药创新发展模式；二是要建立起基于临床研究的成果转化和产业化平台。“我们将全面贯彻落实省中医药传承创新发展大会精神，把此次获奖作为新征程的起点，继往开来，始终坚持中医药创新发展模式，不断壮大中医药产业规模，为新时代经济强省、美丽河北建设贡献更多力量。”据了解，连花清瘟是以岭药业在SARS期间研制的创新中药，具有广谱抗病毒、抑菌抗炎、有效防治肺部感染、提高机体免疫力等多重功效。自上市以来，连花清瘟连续20余次被国家卫健委、中医药管理局等部门列入防治甲流、乙流、中东呼吸综合征、埃博拉、新冠肺炎等传染性疾病诊疗方案推荐用药。“中药连花清瘟治疗流行性感冒研究”曾荣获2011年度国家科技进步二等奖。

蛋白质的定点修饰是通过化学反应对蛋白质特定位点进行修饰，从而达到对蛋白质改性或对其进行标记等一系列目的。蛋白质的定点修饰对反应条件严格：反应需要在水相溶液中进行，同时蛋白质其他侧链基团不参与反应。上海交通大学王平特别研究员课题组一直以来致力于蛋白质，多肽的化学合成与修饰。近日，该课题组与中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员课题组合作，发展了一种由仿生的邻醌介导对蛋白N-端进行选择性修饰的方法，并成功将其运用于蛋白质标记，抗HIV药物筛选等领域。[1]图1. 蛋白质N端选择性转氨化 蛋白质的N-端-α胺基相较于赖氨酸的ε胺基有较低的pKa，因而更具有亲核性，是蛋白质定点修饰的理想位点。在自然界中，铜胺氧化酶催化酪氨酸的侧链酚基被氧化成邻醌，邻醌可将体系内的一级胺氧化成醛，酮基。受此启发，作者发展了蛋白质仿生转氨化的方法（图1）。作者通过筛选多种邻醌类化合物与模板肽进行反应，发现邻醌试剂在pH 6.5 的缓冲水溶液中具有最高的活性，能在两小时内将N-端为甘氨酸的模板肽8转换为醛，随后与乙氧基胺作用产生更稳定的肟产物9，两步总转换率达到91%，而模板肽中的赖氨酸ε胺基在该反应条件下产生的副反应低于1%。该氧化条件适用于N-端为精氨酸、亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸、谷氨酸，天门冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸和天门冬酰胺等多肽的修饰，均能以高产率获得修饰多肽（图2）。图2. 与N-端不同氨基酸残基的转氨化反应图3.蛋白N-端选择性转胺化修饰随后，该方法被应用于蛋白质目标物泛素及肌红蛋白的修饰，均能以70%以上的转化率得到目标肟产物及生物素标记的肌红蛋白修饰产物。由于反应条件对蛋白序列中游离的半胱氨酸巯基并不耐受，作者进而发展了光敏保护基策略，即先将蛋白质中游离的半胱氨酸与小分子2-硝基胡椒苄溴反应而被选择性保护，随后进行转胺化反应，最后通过光解脱除保护基，即得到目标修饰蛋白质。整个反应过程中不需额外分离手段，只需通过简单萃取去除小分子反应物即可，从而最大限度地维持了蛋白质的三级结构。作者将该策略成功应用于含游离半胱氨酸的SUMO2和RNF4蛋白质的转胺化。图4. HIV辅助受体CCR5配体CCL4的N-端修饰及其抗HIV-1活性研究蛋白质趋化因子CCL4是HIV辅助受体CCR5的配体。作者利用该策略对CCL4的 N-端进行转胺化修饰，快速得到了一系列修饰蛋白质29-45。抗HIV-1活性体外实验表明，带修饰蛋白质30和31的抗HIV-1活性相较于表达的CCL4活性有显著提高。该实验表明，通过蛋白质化学合成与定点修饰联用可以在短时间内得到大量不同修饰的蛋白质，这在很大程度上为抗HIV蛋白质类药物的制备提供了技术手段。该工作成果发表于权威期刊Nature Communications。上海交通大学王平特别研究员和中科院昆明动物所郑永唐研究员为该研究论文共同通讯作者；王嗣尧、周清清、陈小平、罗荣华为共同第一作者。第一作者王嗣尧博士毕业于澳大利亚悉尼大学化学学院，师从Richard Payne教授，一直以来从事糖基化蛋白质的全合成及方法学研究。博士毕业后以博士后身份加入上海交通大学化学化工学院王平课题组，并得到中国博士后国际交流计划引进项目资助。该工作还获得国家自然科学基金委的资助。

经济观察网 记者 刘可对于抗疟疾药物羟氯喹用于治疗新冠肺炎的药效之争还在持续。世界卫生组织（WHO）总干事谭德塞于上周三（6月3日）宣布，根据现有死亡率数据，委员会委员认为没有理由修改试验方案，同意继续”团结试验”的所有部分，包括继续对羟氯喹药物的临床研究。“团结试验”是WHO及其合作伙伴发起的一项国际临床试验，旨在帮助找到有效治疗新冠肺炎的方法。“团结试验”将包括瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、干扰素β-1a和羟氯喹在内的四种治疗方案与标准护理进行比较，以评估它们对治疗新冠肺炎的相对有效性。迄今为止，该试验已在35个国家招募了3500多名患者。谭德塞曾在5月25日的疫情媒体通报会上表示，团结试验执行小组于5月23日举行会议后决定，由于对羟氯喹安全性提出的关切，暂停该药物试验。在当天媒体简报中，谭德塞引用了一篇《柳叶刀》发表于5月22日的一份关于羟氯喹和氯喹以及使用它们对新冠肺炎住院患者影响的观察性研究报告，并表示作者报告说，据他们估计，在接受该药治疗的患者中，无论单独使用还是与大环内酯类药物一起使用，患者死亡率较高。但此研究报告现已被《柳叶刀》撤回。《柳叶刀》于6月5日回应了撤稿一事，表示撤稿的原因是作者无法保证原始数据源的准确性。在该研究报告援引数据的可信度引发学界质疑后，《柳叶刀》启动了对于Surgisphere Corporation（研究的主要数据提供方）的独立第三方同行评审，以评估数据库元素的来源，确认数据库的完整性。《柳叶刀》表示，“我们的独立同行评审员告知我们，Surgisphere Corporation公司拒绝将完整的数据集，客户合同和完整的ISO审核报告传输到其服务器进行分析，因为此类传输会违反客户协议和机密性要求。因此，我们的审稿人无法进行独立的私人同行审稿，并通知我们他们将退出同行审稿程序。”最终，该研究报告的4名共同作者中的3名作者向《柳叶刀》要求撤回《含或不含大环内酯的羟氯喹或氯喹治疗COVID-19的跨国注册分析》（Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis）的研究报告。已经撤回的研究报告是对全球671家医院大约9.6万份病历的回顾性分析研究报告，报告结论为使用羟氯喹和氯喹类药物治疗新冠肺炎无效，并会使患者院内生存率降低、增加心律失常的频率。目前，还没有足够大规模的临床试验结果证明氯喹类药物（羟氯喹、磷酸氯喹）可以作为一种安全、有效的新冠肺炎治疗用药。相对的，也没有证据可以完全否定将氯喹类药物用于治疗新冠肺炎是无效的。此前，有业内人士对记者表示，国内市场上的羟氯喹的原料价格已经高得离谱，部分原料的增幅在400%-500%。但在一波三折的羟氯喹“药效之争”下，羟氯喹的原料价格已经有所回落，价格只较疫情前上涨一倍左右。据其分析，原料价格仍未回到疫情前的原因在于供需矛盾还没有完全解决，“但其中的水分已经没有了。”该业内人士说。

3月27日，阳春三月，万物复苏，柳绿花红，莺歌燕舞，大地一片生机勃勃的景色。在这春意盎然的季节，由中医杂志社主办，北京东方岐黄科技服务中心协办的“医学研究设计统计及论文撰写学习班”在北京举行。出席此次学习班的领导及嘉宾有：国家自然科学基金委员会预防医学与免疫学科、中医学与中药学、中西医结合学科原主任王昌恩教授；中国中医科学院科研处处长杨洪军教授；北京中医药大学中医学院副院长费宇彤教授；河南省中医院副院长张文学教授；河南中医药大学信息技术学院副院长许玉龙教授；荆州市中医院副院长黄缨教授等，参加本次学习班的嘉宾及学员近百人出席开幕式。开幕式中医杂志社副社长贾守凯致辞，在过去的一年里，我们经历了疫情防控的艰难，也见证了应对这一突发灾难的中国智慧，中医药人在疫情防控工作中做出的贡献为世人瞩目。中医杂志社副社长贾守凯致辞作为中医药期刊人，在新的一年，《中医杂志》将继续关注中医药防治重大疾病和慢性病的研究进展，加强对心脑血管病、肺系病、脾胃病、代谢病和肿瘤等学科的报道，关注中医药临床循证研究，引领中医药学术创新发展。《中医杂志》创刊60多年来，经过历届主编、编委、编辑工作者的不断努力，《中医杂志》已成为中医药领域内的领军期刊。作为中医药期刊的排头兵，我们有责任、有义务为提升临床医生的学术论文撰写注意事项提供帮助和指导。为了系统地提高广大中医药科研、临床医务工作者的医学研究设计、统计和论文撰写能力，我们特邀请了德高望重的王昌恩教授、杨洪军教授、费宇彤教授等为大家授课，主要内容包括：国家自然科学基金、重点课题申报书撰写要点与建议；中医药科技创新方向与重点 ；常用临床研究设计方法；论文撰写中统计方法、统计表格的注意事项等等；希望通过此次培训，能对提高医务人员论文写作以及提升学科建设能力发挥积极的促进作用。专家授课国家自然科学基金委员会预防医学与免疫学科、中医学与中药学、中西医结合学科原主任王昌恩教授授课：《国家自然科学基金、重点课题申报书撰写要点与建议》中国中医科学院科研处处长、研究员杨洪军教授授课：《中医药科技创新方向与重点》北京中医药大学中医学院副院长费宇彤教授授课：《常用临床研究设计方法》中国中医科学院学术处副处长、研究员荆志伟教授授课：《中医药临床研究类论文的撰写与发表》中国中医科学院中医临床基础医学研究所研究员何小鹃教授授课：《中医药实验研究思路及方法》北京中医药大学东直门医院科技处负责人、主任医师田贵华教授授课：《课题设计与论文撰写中统计方法、统计表格的注意事项》《中医杂志》中文版编辑部主任、编审崔京艳教授授课：《〈中医杂志〉论文撰写与投稿要求》北京中医药大学针灸推拿学院研究员闫世艳教授授课：《临床研究中的随机化和样本估计、医学研究资料的统计描述》中国中医科学院针灸研究所期刊中心常务副主任、《针刺研究》执行主编、编审韩焱晶教授授课：《针灸科研论文写作与发表》会议中（一）会议中（二）参会领导、嘉宾及学员合影中医临床科研选题和设计方法很重要，它关系到从事某项研究课题是否取得预期成果，并在鉴定评选中是否符合科学性、实践性、先进性等标谁，而得到期刊的优先选用。此次学习班邀请的授课专家在临床科研工作中积累了很多丰富的经验，这些经验从科研方法学上来说，实际上也是一种成果。通过授课专家的经验分享，使我们更多的中医和中西医结合临床科研工作者能够着重研究、探讨这方面的新问题，掌握正确的科研方法学，提高中医科研选题、设计水平。参加此次学习班的学习，有助于参会学员在今后的论文写作中勇于创新, 反复实践，取得更加丰硕的成果。稿件来源：大众健康报（首康网）

四川在线记者 李寰 史晓露/文肖雨杨/图近日，一篇关于“多巴胺与精神类疾病”的学术文章登上了《CELL》(中文译名“细胞”)杂志，这是与《自然》《科学》齐名的世界三大顶级刊物之一。论文的作者是四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室(下称“实验室”)之一的邵振华教授。其研究价值在于，通过对多巴胺与多巴胺受体的分析，为未来精神类药物的开发提供了思路。药物的作用机制是如何发现的?实验室里藏着什么“宝贝”?4月13日，记者走进邵振华团队所在的实验室实地探访。为世界级难题寻找答案4月，四川大学华西校区内绿茵葱茏，在校园一处僻静角落，记者找到了实验室的所在地。整个实验室分布于几栋老楼内，与陈旧外表不相称的是，实验室内聚集了学校的“最强大脑”——由国家重大人才计划入选者、国家杰出青年科学基金获得者、博士生导师等100位左右科研人员组成的团队。实验室聚焦最前沿的生物治疗技术，现有肿瘤生物治疗实验室、分子遗传实验室等十余个实验室和研究中心，已建立了从基因发现到药物研发及临床治疗等一系列关键技术平台。“每个团队都有自己的研究领域，我们主要围绕人类重大疾病进行生物治疗研究。”邵振华团队成员、实验室博士吴超介绍。精神类疾病治疗就是其中之一。一直以来，包括帕金森病、抑郁症、精神分裂等精神类疾病的治疗，在全世界都是难题。其实，对于精神类疾病治疗的研究，科学家们从上个世纪50年代就已经开始。早在1957年，美国科学家发现了帕金森病与多巴胺之间有着密切的联系。多巴胺是一种能够给人带来愉悦感的神经递质，被称为快乐荷尔蒙。当人在运动、享受美食、与心爱的人交往时，都能够促进多巴胺的分泌。如果多巴胺水平遭到了破坏，人就会表现出郁郁寡欢的状态。科学家的发现为多巴胺治疗帕金森病奠定了研究基础。之后，科学家进一步证实，由于人体的多巴胺与多巴胺受体系统遭到破坏，是导致帕金森症等精神类疾病的其中一个原因。有科学家认为，精神类疾病的发生是因为人体分泌的多巴胺减少，那么，模拟一种与多巴胺功效相同的药物，便能够起到替代多巴胺的作用。尽管多巴胺与精神类疾病之间的关系已经明确，但是药物的开发始终没有太多进展。瓶颈在于药物作用的具体机制尚不清楚。吴超说，此前的科学研究已经表明，多巴胺受体是各种神经系统疾病以及心血管和肾脏疾病的重要治疗靶点。不过，多巴胺受体包括D1-like和D2-like两大类，目前D1类受体是如何识别多巴胺的分子机制仍然不清楚。“我们的工作揭开了可穿透血脑屏障的药物的识别模式，为未来治疗精神类疾病的药物开发指明了新的方向。”邵振华介绍说。近亿元“显微镜”为多巴胺“画像”邵振华团队是如何找到药物的作用机制的?带着好奇，记者走进实验室大楼，刚进一楼，就闻到了一股味道。“这是小白鼠的味道。”吴超说。“你们做实验真的要用小白鼠吗?”看着记者惊诧的表情，吴超笑了笑，“会的，但对多巴胺受体的分析，我们用的是昆虫细胞。”原来，多巴胺不仅对人体会产生影响，也会参与调控昆虫的多种生理反应和行为过程，比如调控昆虫的交配、发育、嗅觉以及运动行为等。而多巴胺主要通过多巴胺受体来发挥生理作用。早在1872年，达尔文就在《人类与动物的表情》一书中写道，昆虫能够“表达愤怒、恐惧、嫉妒和爱”。“这次我们用的是蛾类的细胞，花了几个月，尝试了多种方法，才让原本多巴胺受体低表达或者不表达的状态得以改善，最终挑选了能够大量表达多巴胺受体的细胞系及方法策略。”吴超介绍，实验的关键之一是找到能大量表达目标蛋白的宿主细胞及表达策略，昆虫细胞能够作为表达外源蛋白的宿主。“为细胞导入基因片段，利用宿主细胞表达基因信息，经过修饰加工形成具有完整生物活性的蛋白质，但如果这些蛋白没有经过正确的修饰、运输、定位，就无法发挥其生物学功效。”吴超说。为了找到当前治疗精神类疾病的药物的作用机制，邵振华团队所做的实验，首先是从大量的昆虫细胞中提取多巴胺受体，并以多巴胺受体作为基础材料，分别添加市面上治疗精神类疾病的药物，制作成无数种水溶液的样品，再观察其发生的变化。细胞内的变化是无法用肉眼看到的，如何才能清楚知道这些药物对细胞产生了什么影响呢?在实验室，一台占据了实验室“半壁江山”的“庞然大物”提供了答案。“这是价值近亿元的‘冷冻电子显微镜’。”邵振华介绍，它是科学家“工具箱”中的有力“武器”。普通的光学显微镜可以观察细胞，但对于细胞内的蛋白质分子，它就看不见了。但冷冻电子显微镜的分辨率可以达到原子级别，可以分析微观的分子结构。原子有多小?“如果以一根头发丝举例，那么一根头发丝的直径相当于有50万个左右的碳原子排在一起。如果一个原子能有一颗弹珠那么大，那么你的拳头就和地球差不多大。”吴超说。通过冷冻电子显微镜，邵振华团队对样品中上百万个颗粒进行拍照并采集，通过计算三维重构技术，将微观世界的分子实现了可视化，清晰地解析了多巴胺受体的调节机制。“这项实验的工作量非常庞大，即使给一份样品拍照，也需要三天三夜。”邵振华说，他们最终为数十种样品进行拍照，做数据分析和比对，最终才获得多巴胺与多巴胺受体结合的三维结构。“通过这种方式，我们很清楚地观察到可以穿透血脑屏障的药物，和不可以穿透血脑屏障的药物，各自的结合模式的异同点。”邵振华说，今后，科学家就能够有针对性地研发治疗精神类疾病的药物，避免走“弯路”。期待科技成果能用于新药研发花了一年多时间，近日，邵振华团队的研究成果登上了《CELL》杂志。成果一经发表便引来了业内的高度评价。《CELL》编辑和审稿人评价说，该项研究解决该领域几十年的难题，结果让人振奋，为针对多巴胺受体的药物开发奠定了重要的基础，特别是将为高血压、帕金森综合征、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。当前，用于治疗精神类疾病的药物开发仍面临诸多难题。一方面，很多药物无法穿透血脑屏障。邵振华举了一个例子，大脑系统里有一个“筛子”，也就是血脑屏障，“筛子”会把对大脑不友好的物质都拦在外面，因此，大部分药物都被视为“敌人”，药物无法穿透血脑屏障，去发挥其应有的作用。此外，即使少数药物穿透了血脑屏障，但也会给人体造成巨大的副作用，比如乏困、头昏、恶心等，甚至药物的耐药性。邵振华团队的研究成果首次揭示了多巴胺受体是如何结合并识别多巴胺的，这意味着可以用于药物改造和研发，减少药物的副作用，缩短药物的半衰期。在医疗界，对新药期待已久。四川大学华西医院神经内科医生慕洁介绍，帕金森病是一种较为常见的老年病，帕金森病患者会出现行动缓慢，姿势平衡障碍等。尽管近些年临床上使用脑起搏器，在一定程度上改善了帕金森患者的症状，但是安装脑起搏器需要满足多项条件，目前尚未全面普及。因此，治疗精神类疾病药物的研发才是刚需。不过，从基础研究到药物开发还有很远的路要走。“药物开发一般需要3—10年，我们所做的是基础研究工作，迈出了最重要的一步，将会大大缩短新药研发的时间。”吴超说，目前国内的科技成果转化体系在迅速上升期，期待科技成果能早日用于新药研发。相 关 链 接运动美食可促进多巴胺分泌据华西医院神经内科医生慕洁介绍，多巴胺是一种能够给人带来愉悦感的神经递质，用来帮助细胞传递脉冲的化学物质。这种脑内分泌物和人的情欲、感觉有关，它传递兴奋及开心的信息。所以，人们往往在运动、享受美食、与心爱的人交往时，都能够促进多巴胺的分泌。如果多巴胺水平遭到了破坏，人就会表现出郁郁寡欢的状态。当医生面对帕金森病早期患者以及抑郁症早期患者，会建议他们加强有氧运动，比如骑车、跑步、跳绳、游泳等，在锻炼身体的同时，也能够促进多巴胺的分泌。但如果病情已经进入中晚期，则只能够依靠药物来缓解症状。慕洁还提到，保持充足的睡眠，睡觉的时候体内多巴胺会相对静止，消耗比日常较低，充足的睡眠后可保持白天多巴胺维持更高的水平，也就更具幸福感。开心愉悦的时候身体也会分泌更多的多巴胺，而分泌更多的多巴胺同样会让你感觉开心愉悦，这是一个良性的循环。多巴胺与荷尔蒙之间的关系邵振华介绍，说到多巴胺，大家必然会想起荷尔蒙，多巴胺是荷尔蒙的一种，又有“快乐荷尔蒙”之称。其实，多巴胺的分泌和荷尔蒙是相辅相成的，两者之间相互促进。当你遇到一个让你怦然心动的人，多巴胺的分泌会让人心情愉悦。多巴胺与荷尔蒙是相辅相成的，情侣之间之所以对对方产生爱慕之情，是因为多巴胺水平激增，同时也分泌了大量的荷尔蒙。而当热恋期已过，人体内的多巴胺水平也会下降，所以当你在看到对方的时候，似乎已经缺少了当初的狂热。这也就是大家常说的，爱情多巴胺是有保鲜期的。医学院校的老师会告诉学生，多巴胺有一个特别的作用——产生爱情，激情、亢奋。当你爱上一个人的时候，脑内就会分泌大量的多巴胺，高浓度的多巴胺维持着你对对方的激情。此时两人正度过爱情中最美好最幸福的阶段，甜蜜美满，如胶似漆。甚至你的眼里看不到对方有一丝一毫的缺点。但是我们的机体不能一直承受这种“亢奋”，于是一两年后，最多大约3年，多巴胺渐渐减少，爱情也由激情转为平静。

肿瘤耐药是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一，限制了癌症药物的选择和使用。耐药性肿瘤细胞主要通过细胞膜表面的药物外排泵（P-gp）将化疗药物外排，虽然直接抑制药物泵的外排功能是解决这一耐药机制的一种方案，但是现有策略往往忽视了药物泵在保护正常组织免受有毒异物的侵害以及广泛分布的内源性代谢物的伤害作用。例如，药物外排泵是血脑屏障（BBB）和肠道的主要保护机制，可以帮助避免任何有毒物质进入大脑和血液系统（图1）。因此，如何选择性的抑制肿瘤细胞膜上的药物外排泵，对解决肿瘤耐药性具有重要意义。针对上述难题，国家纳米科学中心研究员王海和马里兰大学教授何晓明合作，设计制备了基于碳纳米洋葱和氧化硅杂化纳米材料，并在其表面修饰褐藻素，通过该载体同时携带化疗药物和药物外排泵抑制剂，实现耐药性肿瘤细胞的逆转，避免对正常组织保护能力的干扰。相关研究成果以Carbon nano-onion-mediated al targeting of P-selectin and P-glycoprotein to overcome cancer drug resistance为题，发表在Nature Communications上。该研究中，研究人员首先利用纳米药物表面褐藻素定点靶向肿瘤微环境中血管组织高表达的P-selectin蛋白，并在普通2D培养血管内皮细胞、模拟活体血液流动的微流体器件和3种不同小动物肿瘤模型上进行验证，明确了该纳米药物靶向肿瘤血管的能力。然后，利用碳纳米洋葱的光热转换能力，通过激光来控制、释放与药物泵竞争性结合的抑制剂，抑制其药物外排功能从而逆转肿瘤细胞的耐药性。研究人员在两种耐药性肿瘤模型（NCI/ADR-RES和A2780ADR）中发现该纳米药物可有效协助化疗药物与其靶点的结合，避免被外排出肿瘤细胞。进一步在活体小动物水平上，也明确了该纳米药物具有有效逆转肿瘤细胞耐药性的能力，可达到良好的治疗效果。马里兰大学本科生Yutong Liang和国家纳米中心特别研究助理印悦博士为论文的第一作者，王海和何晓明为论文的通讯作者。通过靶向肿瘤血管和药物外排泵实现克服肿瘤抗药性的工作机理示意图【来源：国家纳米科学中心】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn