药物特异性研究

中国青年报客户端讯（中青在线见习记者 郭可欣 通讯员 李娟）11月18日-21日举行的深圳国际生物医药产业创新发展大会上，全球首个获批进入临床的四特异性抗体药物GNC-038首度亮相，引起与会生物医药大咖们的强烈反响。这一药物来自成都温江，是位于成都医学城的百利药业历时5年开发、同时靶向4个靶点的创新药。当前，肿瘤的治疗前沿以“靶向治疗”“免疫治疗”为主。该四特异性抗体能实现“靶向免疫治疗”，有可能为淋巴瘤、白血病和多种实体瘤患者带来突破性的疗效。11月初，GNC-038在中国医学科学院血液病研究所正式开始I期临床研究。张志强/摄自1986年全球第一个单抗产品问世以来，经过几十年的研究，单抗在多种疾病——尤其是肿瘤的治疗上取得了巨大成功，而近几年出现的双抗、三抗，治疗效果更为突出。目前，国际生物药业巨头赛诺菲、安进正在研究三特异性抗体。这时引发举世瞩目，全球第一款进入临床的四抗，正是GNC-038。据了解，该药物具有靶向CD19、CD3、PD-L1和4-1BB四个抗原的结构域，可激活T细胞的第一信号和第二信号，通过抗CD19、PD-L1结构域靶向并杀伤肿瘤细胞。这个“第一”，中国走在了世界前列。百利药业董事长朱义博士介绍介绍，2015年当他提出关于四特异性抗体研发的设想时，西雅图的部分科学家甚至认为这是“天方夜谭”。但经过多方努力，很快这一药物就进入了研发轨道。GNC-038被从100多个分子里筛选出来，确定基本结构，并进行不断优化。从2018年6月到2020年6月，朱义博士领导的科学家团队完成了GNC-038的临床前研究。2020年6月，百利药业向中国国家药品监督管理局（NMPA）提出临床申报，并于9月获得默示许可。国家药品监督管理局官方网站截图目前，GNC-038已在温江进行用于临床研究的样品生产，然后分批运往天津的中国医学科学院血液病研究所，用于临床上的研究。张志强/摄上海益诺思生物技术股份有限公司毒理研究事业部总监汤纳平博士表示，四特异抗体药物处在国际创新前沿。目前已经上市的抗体药物多以单抗为主，但双抗和多抗越来越多。“现阶段有上百个双抗药物在临床试验阶段，但四特异性抗体进入临床的，百利GNC-038是第一个。”中国医学科学院血液病研究所副所长王建祥教授则表示，GNC-038是全球第一个进入临床的四特异性抗体，这是在双抗基础上一个大的飞跃，这是真正国际领先的原始创新。“GNC-038新颖的结构和功能设计，在临床前的研究中，展现出了突破性的抗肿瘤效应。我们非常期待临床前的突破性效应，能够在临床上获得验证，以造福广大的肿瘤患者。”张志强/摄来源：中国青年报客户端

根据Antibody Therapeutics杂志统计，2010年以来全球的治疗性双特异性抗体项目呈爆发性增长态势，目前近300个项目在研，近120个项目进入临床阶段。从临床研究阶段来看，大多在一期临床阶段，进入3期临床的项目仅4个。从适应症来看，肿瘤适应症占比接近90%，其次是免疫及感染。双特异性抗体相对单特异性抗体来说目前还处于起步阶段，全球也仅批准了3个双特异性抗体上市。它们分别是2009年EMA批准的Removab（靶向EPCAM-CD3，Neovii Biotech）、2014年FDA批准的Blincyto （靶向CD19-CD3，安进）以及2017年FDA批准的Hemlibra（Emicizumab，靶向FIXa-FX，中外制药/罗氏）。Removab（catumaxomab，卡妥索抗体）治疗 EPCAM阳性的恶性肿瘤性腹水，Blincyto(Blinatumomab)治疗费城染色体阴性复发或难治前体B细胞急性淋巴瘤白血病以及首次或再次完全完全缓解后最小残留疾病（MRD）≥0.1%的前体B细胞急性淋巴瘤白血病。由于疗效、安全性以及市场竞争等方面的原因，Removab与Blincyto市场表现惨淡。Removab已于2017年在欧洲宣布撤市，Blincyto在2019年也仅有3.12亿美元。Hemlibra(Emicizumab，艾美赛珠抗体)是第三个获批上市的双特异性抗体，也是第一个非肿瘤领域的双特异性抗体，通过双亲和作用发挥酶催化反应的辅因子作用，模拟凝血因子Ⅷa，使凝血因子Ⅸa催化凝血因子X形成凝血因子Xa发挥止血作用。Hemlibra获批作为常规预防手段预防或减少成人和儿童A型血友病患者（伴有或不伴有Ⅷ因子抑制物）的出血事件。由于其良好的药物经济学特性，渗透率不断提升，Hemlibra上市以来销售额连续三年实现季度同比翻倍增长，2019年实现13.8亿瑞士法郎（约14.4亿美元）销售额，成为首个成为重磅炸弹的双特异性抗体。对于伴有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者，通过凝血因子Ⅷ进行常规预防和止血治疗不再有效。需要采用旁路途径药物（BPA）即重组凝血因子VIIa和凝血酶原复合物（aPCC）或者长时间大剂量使用凝血因子Ⅷ进行诱导免疫耐受（ITT）进行治疗。诱导免疫耐受一般对于具有较少抑制物的患者适用，但是花费较大、时间较长。Hemlibra的上市，为伴有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者提供了新的选择。相对于采用BPA预防或不进行预防治疗，采用Hemlibra进行治疗可显著降低患者的年化出血事件（ABR）。临床与经济评论研究所（ICER）根据HAVEN 1和HAVEN 2的临床研究结果，发布了Hemlibra治疗伴有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病的药物经济学评价报告“Emicizumab for Hemophilia A with Inhibitors: Effectiveness and Value”，对Hemlibra进行了详细的成本效用分析。通过比较不同治疗方案的疗效和相应副反应对患者生活质量的影响（调整到质量调整生命年QALY），作者得出了不同治疗手段对不同年龄段患者一生总出血事件的影响及获得的质量调整生命年QALY。可以看出，采用Hemlibra进行预防性治疗所获得的质量调整生命年QALY最多。通过比较不同治疗方案的直接药物治疗费用、出血事件处理费用、非药物护理费用、副反应处理费用等因素，作者得出了不同治疗手段对不同年龄段患者一生总治疗费用的影响。可以看出相对于采用BPA进行预防性治疗或不采用治疗预防来说，采用Hemlibra进行预防性治疗会减少患者一生的治疗费用。也就是说，相对于采用BPA进行预防性治疗或不采用治疗预防，如果采用Hemlibra进行预防性治疗在增加质量调整生命年QALY的同时还会减少患者的治疗费用，即Hemlibra治疗效果更好费用更低，增加的治疗成本/QALY＜0。Hemlibra首年费用高达48.4万美元，后续费用为44.8万美元/年（1mg出厂价大约100美元），但是由于其极高的性价比，采用Hemlibra会大幅节省治疗费用。对于大于12岁的患者，平均每年每位患者可节省185万美元；对于小于12岁的患者，平均每年每位患者可节省72万美元。A型血友病市场出血预防治疗占比约2/3，因此Hemlibra的市场份额最高可达整个A型血友病市场的2/3，而A型血友病市场大约在80-90亿美元，因此Hemlibra的年销售额最高可达50-60亿美元。Hemlibra的主要竞争对手NovoSeven已落下风，2019年在北美、欧洲和日本三大主要市场全线下滑且全球销售0增长（11.75亿美元）。小编总结Hemlibra依靠突出的药物经济学优势、极高的性价比，上市以来销售额连续三年实现季度同比翻倍增长，在上市第三年突破10亿美元跻身重磅炸弹行列，成为第一个商业化成功的双特异性抗体药物。血友病治疗手段近些年来进展较快，提取凝血因子、重组凝血因子、长效凝血因子、双特异性抗体、基因疗法不断迭代。今年2月，BioMarin向FDA提交了首个血友病基因疗法BLA申请获得优先审评资格，有望在今年8月21日前获得批准上市。参 考 文 献1. Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics.2. Emicizumab for Hemophilia A with Inhibitors: Effectiveness and Value.更多精彩请关注微信公众号“佰傲谷BioValley”和“生物制药小编”。

据新华社电中国工程院院士、新型冠状病毒感染的肺炎疫情联防联控工作机制科研攻关专家组组长钟南山2日再次接受记者专访时表示，要对新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎疫情有科学的认识，现有至少7个小分子药物处于不同临床研究阶段。2019-nCoV与SARS-CoV一样都是通过ACE2受体进入人体细胞，两者的受体结合域有较高的相似性。研究也发现SARS-CoV特异性单克隆抗体CR3022可以与2019-nCoV受体结合域有效结合从而中和病毒感染，这些也为抗体药物的研发提供了思路。钟南山介绍，迄今2019-nCoV还没有针对性的特效药。一些个案报道的治疗药物仍需更多的临床实践证明效果。现有至少7个针对病毒RNA聚合酶或蛋白酶的小分子药物，包括上述CR3022抗体药物都处于不同临床研究阶段；相关疫苗的研发也在开展中，但距离临床应用尚需时间。“然而，我们汲取SARS救治的成功经验，已经建立一些有效的治疗方案，同时多种生命支持手段的应用都保证了患者的救治成功率。我们在危重症患者中使用高通量氧辅助、无创面罩通气、小潮气量肺保护性通气、体外膜肺氧合等辅助治疗都取得了较好的效果。“目前全国的疫情仍处于上升期。”钟南山说，面对此次2019-nCoV肺炎疫情，最原始最有效的方法仍是“早发现、早隔离”。“为此我们政府和相关部门采取了多项全国性的举措：延长假期、交通管制、公共场所体温检测排查、积极宣讲少聚集、个人防护知识等，而国民公共安全意识的提高也保证了相关举措的顺利实施。”钟南山说，“这些举措有效阻断传染源，大大减少二代、三代传染，我们判断此次疫情有望在未来10天至两周左右出现高峰，但我们仍需加强防控，不可放松警惕。”

2008年启动的“重大新药创制”科技重大专项日前取得突破性进展。近日，“重大新药创制”科技重大专项双特异性抗体药物专题研讨会上，武汉友芝友生物制药公司用于治疗胃癌、乳腺癌以及治疗癌性腹水的两个品种已经率先在国内获批临床批件并开展临床研究。会议期间，医药专家结合双特异性抗体药物研究最前沿技术成果，对我国双特异性抗体药物领域的技术创新、药物研发、临床研究、产业化进行广泛、深入的交流讨论。汇集国内从事双特异性抗体药物研发的单位，跟踪国际双特异性抗体药物技术的发展前沿，促进双特异性抗体课题间的交流，加快我国双特异性抗体药物品种开发进程。据武汉友芝友生物制药有限公司CEO周鹏飞博士介绍，抗体类药物是目前市场上最成功的药物，治疗性抗体的发展方向主要包括新靶点、抗体工程化改造、抗体偶联药物和双特异抗体等，其中双特异性抗体是最重要的方向之一。我国生物医药研发虽起步晚，但国家已将生物医药列入新兴产业来发展。2008年，国内开始实施“重大新药创制”科技重大专项，在“十二五”“十三五”期间，推动双特异性抗体药物的快速发展。大会组委会主席由中国工程院院士周宏灏、中国食品药品检定研究院生物制品检定首席专家王军志担纲，中国科学院微生物研究所严景华教授、国家药典委员会郭中平处长、北京昭衍新药研究中心股份有限公司总经理左从林、武汉友芝友生物制药有限公司CEO周鹏飞、上海安迈生物科技有限公司CEO吴辰冰、中国食品药品检定研究院研究员王兰、中国食品药品检定研究院研究员霍艳、北京盛诺基医药科技有限公司副总裁彭健、华中科技大学附属同济医院妇科教授王世宣、华中科技大学附属同济医院肿瘤教研室副主任吴孔明等国内顶尖双特异性抗体药物开发专家齐聚一堂，开展专题报告及圆桌讨论。作为国内首届“双特异性抗体专题研讨会”，这次会议的成功召开为能更快更好地推动生物医药产业发展提供了有利契机。与会专家将以双特异性抗体药物目前国际研发进程为起点，全面讲解双特异性抗体药物原理，探讨药物研发可行性，分享药物研发方法以及临床试验设计与经验，为加快我国双特异性抗体药物品种的研发增添智力支持。（中国日报湖北记者站）

◎ 科技日报记者 刘园园 刘垠4月14日，国务院联防联控机制新闻发布会在京召开，介绍新冠肺炎药物研发、疫苗研制等科研攻关进展情况。图片来源：中国网科技部生物中心副主任孙燕荣在发布会上介绍，科研攻关组正在积极推动新一轮项目的部署和研究进程，其中包括单克隆抗体和特异性免疫球蛋白相关研究。积极推动自主研发药物科研攻关“单克隆抗体一直是研究的热点，在早期科研攻关已经部署了国内多支团队瞄准单克隆抗体来开展相应的研发工作。” 孙燕荣介绍。她表示，截至目前，已经获得了多株靶向新冠病毒的候选治疗性抗体，后续还将加大力度推进这方面的研究工作。关于特异性免疫球蛋白方面的研究，孙燕荣介绍，在科研应急项目的支持下，研究团队持续攻关，研发出了静注新冠肺炎人免疫球蛋白。这个产品源自于康复者血浆，含有高纯度、高效价的中和抗体，研制成功之后可以用于患者的临床救治以及高危人群的被动免疫保护。“我们还在积极推动自主研发药物的科研攻关工作，高度重视我国自主研发的药物，加快推进包括中医药，以及可利霉素、汉防己甲素、阿兹夫定等一系列药物在临床方面的研究，希望更快的产出更多的成果应用于疫情防控。”孙燕荣说。超3200名科研人员参与科研攻关孙燕荣介绍，疫情发生之后，科研攻关组在第一时间部署了应急科研攻关项目，这些项目一直把“可治”作为主要目标，部署了药物研发与临床救治的相关科研攻关项目，累计部署了27个项目，承担攻关项目的单位包括医院、高校、科研机构以及企业。据统计，参与机构多达152家，其中在武汉一线的有47家。参与科研攻关的科研人员超过3200人，包括多位院士在内的项目负责人一直奋战在武汉临床救治的一线，这些项目涉及到药品和相应的研发技术共34项。截至目前，已经取得了一系列成果，包括获得临床批件正在开展临床的药物有4项，形成指导意见或专家共识5项，超过10项成果已被纳入诊疗方案应用于临床救治中，也取得了一系列成果。通过科研攻关形成主打药品基本格局孙燕荣表示，目前通过科研攻关形成了主打药品的基本格局。“科研攻关组一直坚持‘老药新用’的基本思路，在严谨的体外研究和机制研究基础上快速形成了包括磷酸氯喹、法匹拉韦以及中医药等主打药品的一个基本格局。”孙燕荣说。在临床治疗新技术的研发方面，也取得了一系列进展。孙燕荣介绍，干细胞治疗一直是高度关注的热点，在武汉已经完成了超过200例的干细胞治疗，从目前结果看，干细胞应用于新冠肺炎的临床治疗安全性良好。在恢复期血浆方面，截至目前，全国已经采集了超过2000份恢复期血浆，在临床上的应用也超过了700例，显示出了非常好的治疗效果。同时，科研攻关团队还在武汉开展了随机、双盲、对照的临床研究，正在进行数据分析和系统总结。初步结果显示，在临床改善方面，应用恢复期血浆治疗明显好于对照组，ICU住院天数的中位数也明显低于对照组。“这样来看，恢复期血浆在临床救治方面是显示出了一定疗效。”孙燕荣说。来源：科技日报编辑：陈小柒审核：朱丽终审：冷文生

细胞衰老是细胞周期停滞的一种持久状态，会在衰老的生物体中积累，导致组织功能障碍，并驱动与年龄有关的表型。预期衰老细胞的清除将减少慢性，炎症并改善组织修复能力，从而减轻衰老生物体的生理功能下降。然而，已证明选择性和有效清除不同细胞类型的衰老细胞具有挑战性。2020年4月27日，北京大学邓宏魁及罗佗平共同通讯在Cell Research在线发表题为“Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice”的研究论文，该研究开发了一种前药策略，基于溶酶体β-半乳糖苷酶（β-gal）（衰老细胞的主要特征）的活性增加来设计新化合物。该研究的前药SSK1被β-gal特异性激活，可消除小鼠和人类衰老细胞，而与衰老诱导剂和细胞类型无关。在老年小鼠中，该研究的化合物有效清除了不同组织中的衰老细胞，减少了与衰老和年龄相关的基因特征，减轻了局部和全身性炎症，并恢复了身体机能。该研究结果表明，可以有效地利用溶酶体β-gal选择性清除衰老细胞，从而为开发抗衰老干预措施提供了新的策略。衰老是生理性变性，慢性发病率增加和特定年龄死亡率的主要风险。衰老的一个主要标志是细胞衰老的长期积累，细胞衰老是对各种破坏性刺激的永久性细胞周期停滞状态。细胞衰老会损害组织再生能力并引发慢性炎症，从而加剧衰老过程。重要的是，将衰老细胞移植到年轻小鼠中足以驱动与年龄相关的病理，并导致持续的身体机能障碍。相反，通过遗传方法删除衰老细胞可减缓衰老小鼠的衰老过程并延长其健康期。先前的研究表明，称为“ senolytics”的化合物可以杀死衰老细胞。已报道的senolytics靶向抗凋亡途径，而其被上调以抑制衰老细胞的凋亡。据报道，这些senolytics可以消除衰老细胞。然而，由于动态且高度异质性，缓溶药物在特异性和广谱活性方面对杀死衰老细胞具有明显的局限性。衰老程序的性质，导致不同类型的衰老细胞对目前的镇静药物的敏感性各不相同。为了克服这些挑战，迫切需要开发一种新的策略，以允许选择性地删除细胞中的衰老细胞，用于抗衰老干预。为了专门针对衰老细胞，该研究专注于衰老细胞的一个主要特征-溶酶体β-半乳糖苷酶的活性增加，也被称为衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）。值得注意的是，SA-β- gal在各种类型的衰老细胞中是一种广泛用于体内外鉴定衰老的标志物，其与溶酶体含量的增加有关。因此，研究人员推测溶酶体β-gal可以被用于半乳糖修饰的前药的设计，以靶向更广谱的衰老细胞。该前药可以被β-gal加工成具有细胞毒性的化合物，随后以特定方式删除衰老细胞，这一策略可以克服目前的镇静药物的局限性。在这里，该研究设计了一种新的前药，该药被溶酶体β-gal特异性切割成细胞毒性吉西他滨并诱导衰老细胞凋亡。该前药消除了小鼠和人类衰老细胞，而与衰老诱导剂和细胞类型无关。在老年小鼠中，该化合物减少了不同组织中的SA-β-gal阳性衰老细胞，减少了与衰老和年龄相关的基因标记，减轻了轻度慢性炎症，并改善了身体机能。来源：iNature部分图片添加来源于网络

在美国威斯生物启发工程研究所开发的众多微工程器官芯片（Organ Chip）模型中，肝芯片引起了许多行业的特别关注，这是因为对复杂生化相互作用的实时分析可以大大增强在药物、食品和其他消费产品的开发中普遍存在的肝毒性测试。作为一家衍生自威斯生物启发工程研究所的致力于将器官芯片技术商业化的公司，Emulate公司（Emulate Inc.）近期宣布一项新研究表明它的肝脏芯片模型重现了药物化合物在人类、狗和大鼠肝脏中诱导的物种特异性毒性反应。这些数据表明这种肝芯片能够潜在地与动物模型一起用于临床前测试中，以改善对人类的安全性预测，最终目标就是获得更好的临床试验结果和更安全的药物。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Reprocing human and cross-species drug toxicities using Liver-Chips”。图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax5516。论文共同通讯作者、Emulate公司总裁兼首席科学官Geraldine A. Hamilton博士说，“这是通过利用威斯生物启发工程研究所独特的转化模型而努力改善药物发现和开发过程的重要里程碑，这种转化模型让我们能够在开发早期从技术和商业角度评估器官芯片的前景。我们很高兴看到我们的客户使用这种肝芯片将会取得的进展，我们非常感谢有机会影响药物的发现和开发过程，并改变患者的生活。”在这项新的研究中，来自阿斯利康公司、Emulate公司、杨森研发公司（Janssen Research & Development, LLC）和威斯生物启发工程研究所的研究人员设计出一种具有物种特异性的肝细胞的肝芯片，它具有在大鼠、狗和人类的肝脏中发现的多达四种不同的细胞类型，因而近似于肝脏的最小功能单位。他们首先将肝芯片暴露于FIAU，即一种已知会引起人类肝毒性的化合物）中，并观察到它在狗芯片和大鼠芯片中的毒性不同，但远低于它在人肝芯片中的毒性，这就重现了在先前的动物研究中观察到的结果。当测试这种肝芯片对杨森研发公司提供的不同候选药物分子作出的反应时，他们发现这些候选药物对人类和动物肝细胞功能的影响有所不同，从而重现了在体内的肝细胞中观察到的结果。他们还能够测试不同药物的作用机制，并获得传统的基于细胞的系统或动物模型无法获得的新见解。从实验台到市场进入临床试验的大多数药物都首先在动物体内进行测试，以确保在对人类给药之前是安全的。针对大鼠和狗的肝毒性测试是临床前研究中大多数候选药物的标准流程，但是这些测试的结果不仅可能会彼此间存在冲突，而且还会与随后在人体中发现的毒性反应存在冲突。人肝毒性是药物在临床试验中失败的主要原因之一。这项针对这种肝芯片的研究展示了这种平台如何有助于确保更快更安全地鉴定安全有效的药物，并在开发过程的早期就淘汰无效或有毒的药物。结果就是人们有可能提高顺利通过管道进入临床的新药的质量和数量，可能更好地指导监管决策，并可能改善患者的治疗效果。这种肝芯片基于威斯生物启发工程研究所创始主任Donald Ingber博士的实验室开发的技术，由透明、柔韧的聚合物组成，其大小与USB驱动器大小相同，并具有平行的内部通道，这些通道内部排列着活细胞。这些通道和细胞类型的空间排列可更准确地重建人体器官在体内的组织微环境，并表现出类似于在人类中发生的生理反应和疾病状态。威斯生物启发工程研究所开发出各种各样的器官芯片，包括肺芯片、肠芯片、脑芯片，肾芯片、骨髓芯片和肝芯片，随后才将商业化工作转移到Emulate公司。Emulate公司随后扩大和优化对它准备商业化和继续开发的器官芯片的研究。Emulate公司正在向研究、制药、生物技术和化妆品行业的科研人员推销它的器官芯片用作预测性人类相关模型，并计划将来将它的产品扩展到疾病模型。（生物谷 Bioon.com）参考资料：1.Kyung-Jin Jang el al. Reprocing human and cross-species drug toxicities using a Liver-Chip. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax5516.2.Liver-chip identifies drug toxicities in human, rat, and dog modelshttps://medicalxpress.com/news/2019-11-liver-chip-drug-toxicities-human-rat.html

全球众多科学研究证明，NAs特异性靶向乙肝病毒逆转录酶，可以抑制子代病毒形成，不良事件风险低。人们都熟悉从拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦或替诺福韦酯等NAs，随着更新的NAs药物被开发并批准上市，现有的NAs中，以恩替卡韦和替诺福韦在病毒学疗效、高病毒学耐药屏障以及良好安全性等满意数据，得到更广泛医药学家的认可。乙肝药物作用机制，NAs特异性靶向逆转酶，新药新在哪些方向？随着富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）上市以后，TAF相比较TDF，在肾脏和骨骼安全性和病毒学疗效方向都是更优的，也有全球发表的顶级医学期刊文献佐证。而pegIFN的作用机制和NAs则截然不同，尽管pegIFN可以独立于免疫细胞抑制乙肝病毒的转录，但pegIFN主要是通过细胞介导的免疫刺激，进而发挥作用，因此，pegIFN的本身属于一种免疫调节剂，而并非纯粹乙肝抗病毒药物。并且在NAs和pegIFN开发之初，两者的给药方式就已经不相同。pegIFN需要皮下给药，它对肝病临床医生或慢性乙肝患者，最有吸引力的一个方面是它的治疗时间有限，而不像NAs甚至需要终身给药。当然，这两种途径开发出的药物都有各自优缺点，NAs需要终身治疗，pegIFN安全性低，所以全球才有更多药企或科研机构，投身到更丰富的乙肝病毒生命周期其他步骤，选择不同于NAs或pegIFN的靶点开发在研新药。顾名思义，新药即和已获批上市药物的作用机制等方向是不同的，目前一些在研乙肝新药，针对HBV生命周期不同步骤正在进行临床前动物研究或II期临床试验，比如直接靶向HBV和免疫调节剂。韩国已经开发完成的贝昔福韦，它的本质其实也是一种NAs，化学结构和TDF相似。当然，在全球已经发表的两种NAs对比疗效和组织学数据来看，贝昔福韦是优于TDF的。但是，正如前面所介绍，贝昔福韦属于新型的NAs，目前为止NAs对cccDNA几乎没有影响，NAs通常不能阻止cccDNA的初始形成。因此，贝昔福韦是不能导致慢性乙肝患者功能性治愈或完全治愈HBV。除了新的NAs，研究人员正在开发一些和NAs不同靶点的在研药物，比如正在开发的乙肝病毒进入抑制剂，包括靶向cccDNA形成，以及其表观遗传调控、HBx蛋白功能、核衣壳组装、pgRNA包装、病毒DNA合成和病毒形态发生药物。人们最近熟知的是，Bulevirtide (Myrcludex-B），该研究药物是一种合成脂肽，主要来源于HBV包膜蛋白，实验室中证明可抑制HBV进入肝细胞。到目前为止，有一部分化合物进入到II期临床开发，Bulevirtide是具有代表性化合物之一。Bulevirtide，阻断牛磺胆酸钠共转运多肽的受体功能，这种多肽和HBV L蛋白的豆角酰化n端preS1结构域结合，介导病毒粒子附着在肝细胞表面。在其临床前研究中，研究人员观察发现，bulevirtide在只有少数人的肝细胞被感染时，具有预防原发性HBV感染和肝内病毒传播能力。但是，目前从bulevirtide研发进程来看，其似乎不影响乙肝表面抗原水平，但它可有效地阻止小鼠体内丁肝病毒感染的建立，令其成为第一种抗丁肝治疗的选择性药物。

新型冠状病毒目前仍在全球蔓延，已导致超过 247 万人死亡，而几内亚却再次暴发新一轮埃博拉病毒疫情......回顾历史，病毒引发的大规模疫情始终与人类相伴，1918 年西班牙流感、1957 年亚洲流感、1968 年香港流感，这三次流感大暴发分别造成 4 千万人、200 万人、100 万人死亡。在与病毒共存的历史中，人类只战胜了天花、丙肝等极少数病毒，仍有大量威胁人类生命健康的病毒，人类尚无有效应对技术。新冠病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒等令人“闻声变色”的重大威胁，正在挑战人类公共卫生系统，科学界与产业界也正在和这些重大突发性传染病“赛跑”。近期，中国科学院微生物研究所施一研究员通过整合结构生物学、细胞生物学等研究方法，对流感、埃博拉、寨卡和沙粒等病毒性传染病病原的感染过程进行了深入研究，并取得了一系列重要进展。施一研究员团队揭示了埃博拉病毒入侵细胞的分子机制，发现了抗病毒抑制剂设计的全新靶点，并率先揭示了流感病毒基因组 RNA 复制过程中不同 RNA 启动子结合构象对 RNA 合成的调控，首次从分子水平揭示了沙粒病毒聚合酶的工作机制。凭借上述研究成果，施一入选《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”（Innovators Under 35）2020 年中国区榜单。图｜《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人” 2020 年中国区榜单入选者施一勇攀广谱型抗病毒药物高峰战胜病毒引发的突发性传染病是全人类共同的愿望，也是科研界永恒的研究前沿。但病毒种类繁多、变异迅速，对病毒研究和药物研发构成了难以逾越的挑战。而施一研究员和他带领的团队，正在向这一科研高峰发起挑战。“我们所做的就是去研究病毒的变异几率、进化规律以及病毒复制的聚合酶，基于这些研究开发广谱型的抗病毒药物去应对病毒变异和进化所带来的威胁。”施一表示。早在组建自己的实验室之初，施一就前瞻性地围绕病毒聚合酶研究进行了布局。病毒聚合酶是一种复制机器，相对保守，而且在不同类型的病毒中，聚合酶有共同的特征，这就为开发广谱型抗病毒药物提供了宝贵的切入点。自 2016 年开始，施一从病毒聚合酶入手，历经三年潜心研究，发现流感病毒的基因组在结合聚合酶时存在不同构象，并且会影响聚合酶工作过程。在此基础上，他带领团队针对基因组结合聚合酶的不同构象，找到了若干全新的药物靶点，为后续开发新药提供了关键性的指导方向。新冠病毒暴发后，施一及其团队迅速开展工作，从新冠病毒聚合酶入手，阐明了“法匹拉韦”和新冠病毒聚合酶相互作用的方式。“法匹拉韦”是一种抗病毒药物，能够对抗多种 RNA 病毒，多国在疫情发生后将其用于治疗新冠病毒，施一称其为“老药新用”。“法匹拉韦”属于核苷类药物，主要通过靶向病毒聚合酶引起病毒基因组发生致死突变来清除病毒，但核苷类药物不能区分病毒的聚合酶和正常细胞的聚合酶，会干扰细胞聚合酶的正常功能，产生一些副作用。要解决这一问题，就需要针对病毒聚合酶特有的催化机制，优化核苷类药物。“但是老药新用的效果不是特别好，这就需要在基础研究上有所突破去寻找病毒共有的、相对保守的药物靶点去开发广谱型抗病毒药物。”施一表示。时至 2020 年，施一带领团队首次从分子水平揭示了沙粒病毒聚合酶的工作机制，并且找到了用于设计创新型药物的靶点。他们发现，当病毒基因组和聚合酶结合的时候，基因组 3’端会结合到聚合酶一个带正电荷的凹槽结构中，而这一凹槽在其它病毒中也存在。这在全球范围内是独创性和唯一性的工作，相关结果在《自然》（Nature）杂志发表。当这一位点被破坏，病毒基因组的复制过程就会被干扰，这个位点也就能够成为通用药物的设计靶点。而这个靶点是病毒所特有的，药物对其攻击时不会“误伤”正常细胞的聚合酶，因此基于该靶点设计的药物，特异性和安全性较高，又兼具广谱性。施一也透露，“基于这些发现，我们正在和医药公司以及人工智能药物研发的团队进行合作，针对这一靶点开发一些新的抗病毒药物，大约 2023 年会有候选药物开发出来。”病毒探索领域的薪火相传选择病毒微生物既是兴趣，也是机遇。2005 年，大三在读的施一获得了中国科学院微生物研究所的实习机会，在这里，他与导师高福院士相遇，并开启了他的科研生涯。高福院士是我国和世界病毒研究领域的领军专家，带动我国病毒研究达到世界前沿水平。但病毒研究门槛高、难度大、风险高，在国内生命科学研究领域属于“小众”方向。与施一相遇后，他敏锐的发现了这个腼腆的大三学生，具有从事病毒研究的踏实、沉稳和牛劲，将他带入自己的研究团队，并给予了严格和悉心的指导。2009 年，甲型 H1N1 病毒引发的流感暴发，这场持续一年多的疫情导致全球 214 个国家约 7 亿人感染。施一在高福院士的建议下，从免疫学研究正式进入新发突发性疾病的研究。正式在针对此次流感的研究种，施一对流感病毒的入侵和传播机制开始了研究起步。2013 年，H7N9 禽流感暴发，这也是施一从中科院微生物所进入中科院北京生科院工作的第一年，开始了相对独立的科研工作。基于先前积累的经验，施一及团队阐明了 H7N9 从禽到人的的传播机制，为 H7N9 禽流感防控提供了关键信息，同时也阐明了高致病性 H5N1 禽流感变种病毒空气传播的分子机制。围绕这些工作，2013 年，施一连续在《科学》（Science）杂志上发表文章。之后，施一沿着如何做好新发突发传染病的跨物种转播机制开展了一系列工作。高福院士作为国际知名病毒学专家，先后多次担任世界卫生组织专家组成员，后担任国家疾控中心主任，对病毒研究领域具有远超常人的敏锐感和前瞻性，多次对施一的研究方向提供了重要指导。2014 年至 2015 年，非洲西部三个国家利比里亚、塞拉利昂和几内亚埃博拉疫情肆虐，高福院士深入疫区开展了大量调研工作，同时指导施一开始转向埃博拉病毒研究。施一带领团队率先解析了埃博拉病毒表面糖蛋白与内膜受体分子的复合物三维结构，发现病毒糖蛋白相互作用界面的疏水凹槽可以作为病毒抑制剂设计的全新靶点，首次从分子水平证实了第五种病毒膜融合激发机制的存在，相关结果在《细胞》（Cell）杂志。基于新发现的药物靶点，施一和他人合作，设计并优化了多肽分子，证明了靶向病毒糖蛋白疏水凹槽的候选多肽药物具有抗病毒活性。2016 年，寨卡病毒袭击南美，施一通过研究寨卡病毒感染的分子机制，找到了一个新的药物靶点。新冠病毒肆虐全球后，施一团队又迅速开展了新冠病毒的一系列研究。回顾自己的科研经历，施一感慨颇多，“2011 年博士毕业时，非常迷茫和困扰，导师高福院士对学生要求非常严格、标准很高，自己感觉压力很大，他的近似苛刻的要求，磨砺了我严谨求实的科研作风，这是非常宝贵的财富。但导师也给了我很大的鼓励，他让我学会了树立远大的目标，他的很多前瞻性科研布局，事实证明非常具有远见”。这在施一成立自己的课题组时得到了体现。2016 年，施一从中科院北京生科院回到微生物所，组建课题组，并大胆从流感病毒聚合酶的作用机制入手，进而深耕这一领域。在经历了众多的大规模流行性病毒后，施一对新发突发性传染病的预判和应对也给出了自己的见解。他认为，自然界中的病毒种类太多，一方面我们要前瞻性地研究自然环境中，尤其是动物身上携带的病毒种类，提前做好防控手段，根据病毒的特性，研发广谱型的抗病毒药物，做好技术储备；另一方面要加强检测工作，在医院和海关等高风险地区布局病原微生物的监测体系，能够实时预警，主动防御。这不仅需要科学家，也需要政府和公共的支持。对于未来，施一表示，会对非洲猪瘟病毒等其他影响重大的病毒开展研究。他透露，最近也在和一些团队合作，探索冰川、冻土等极端环境中的未知病毒，努力拓展人类病毒探索的新边界。