药物非临床研究

新药研发的难度和过程，不是人人懂得，新药和仿制药是截然不同的范畴，如果说仿制药尚有化学制备公式可以遵循，那么，新药就是一个从无到有的过程。没有现成的数学公式、化学原理以及方程式。小番健康带读者了解一下，当代医学和药学社会分工，以及药物化学专家在新药研究中具体从事工作内容（正文配图：来自NMPA杂志）。新药研发涉及广，简述临床及非临床，让更多人了解社会分工简单来讲，医学的主要研究对象是人体，药学主要研究对象是药物。医学工作者使用当代先进的科学技术手段，来处理人体复杂的疾病诊断工作。当然，药学工作者所从事专业性工作则与医学工作者天差地别，药学专业技术人员需要具备做实验的基本理论知识和实际操作技能，他们主要集中在新药仿制药生产、检验、流通、应用以及科研领域，从事药物鉴定、药物设计、药物制剂和临床合理规范用药等方向。医学专业工作者，最终大部分进入到卫生系统，如三甲/二甲医院、疾控中心、社区诊所等直接从事和人体疾病诊断高度相关的工作。药学专业工作者，则可以在食药监、药品质量检验研究院、药品检验所、药品认证审评中心、微生物研究所、药企以及少数进入到医院内部药房工作（对药学专业人才需求量不大）。由于医院等主要从事的是临床工作，这里有人会提出一个反向概念，既然有临床，就有非临床工作。所有新药进入到人体临床研究前，都要提供候选药物在动物实验中的安全性评估数据，这就属于非临床工作范畴。新药的非临床工作，一般也指药物临床前研究阶段，需要包含非临床的动物试验数据，这些数据主要用来推演出该药物实际所带来作用。非临床试验要包含药理和毒性试验，即动物的急毒试验和长毒试验。一种新药的研发全过程，会涉及到药物化学、药理学、药物分析、临床统计学、医学和护理人员等专业技术人员参与其中。一名有水平的药化人员不仅要对本专业药物化学、有机化学充分掌握，并且还可能直接负责新药药物分析、药理学等工作，国内部分药化专家也有是从事临床一线工作。一种新药研发并成功上市，平均周期为至少10年，通常是10-15年。药物研发的第一步是在药物化学家手中完成，即寻找最佳靶点，我们结合NMPA的科普新药知识，向读者介绍一下，研发新药的困难。一个新靶点的发现和确认时间平均需要3-5年，寻找到靶点以后，研发人员便将其“配对”，就是在多年积累的化合物库当中，逐一比对试错！虽然，有些也属于优质蛋白质，但却与靶标未必合适。一旦确定药物作用靶标，药物化学家首先必须找到一个对该靶标有作用的化合物。并非所有化合物，都会带来理想活性，这时还要利用生物手段，筛选出初步有活性用来备选，这些都被称为先导化合物。再通过构效关系研究，几轮优化筛选出来，需要满足基本生物活性和药代特征的最优化合物，我们一般称其为候选药物。这时，药物化学家的工作才暂时告一段落！接下来，要想进一步考虑候选药物的药效和安全性，就要进行动物研究，即小白鼠实验。只有完成工艺、毒理学、药理学、药代动力学和制剂等，才可以向NMPA提交新药临床试验申请。想要了解新药研发的完整流程，可至NMPA杂志，两文题为：科普丨研发一种新药有多“困难”？我今天才知道！或 科普 | 一图读懂新药研发。文章来自NMPA杂志《药物研发流程》和中国药审 化药临床一部。我国著名药学家不胜枚举，如药学家，首位诺贝尔医学奖获得者屠呦呦女士，多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药，青蒿素和双氢青蒿素。已故中科院院士、著名药物化学家和有机化学家、上海药物研究所研究员原所长谢毓元院士。药物科研人员常常在幕后，沉下心来做实验，而不为人们所知，但他们往往没有休息，多数时间在实验室内渡过，且长期从事与有毒化学物质接触工作，也希望读者不要忘记在新药研发背后，默默耕耘的药学实验室人员！让更多不懂行，无认证，不负责新药仿制药研发人员，真正、客观认识新药研发的社会分工和贡献。

为保证药物非临床安全性评价研究的质量，保障公众用药安全，近日，国家食品药品监督管理总局发布新修订的《药物非临床研究质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局令第34号)(以下简称《规范》)。《规范》共12章50条，包括总则、术语及其定义、组织机构和人员、设施、仪器设备和实验材料、实验系统、标准操作规程、研究工作的实施、质量保证、资料档案、委托方和附则。《规范》将于2017年9月1日起施行，2003年8月6日发布的《药物非临床研究质量管理规范》(原国家食品药品监督管理局令第2号)同时废止。《规范》针对以往实施的薄弱环节和存在的问题，借鉴国际通行做法，结合我国国情，进一步明确研究机构相关人员的职责，规定机构负责人应当确保研究机构整体工作的规范性，专题负责人负责批准试验方案和总结报告;强化研究委托方主体责任，设专章明确委托方评估研究机构、认可试验方案以及提供真实、可靠的受试物与对照品及其质量信息等职责。适应药物非临床研究领域新概念的产生和新技术的应用，《规范》进一步丰富了与研究相关的管理要求，包括多场所研究的管理要求、对计算机化系统的管理要求、有关电子数据和电子签名的应用要求等;新增质量保证一章，以保障研究数据的真实、规范、完整。《规范》的实施将有助于进一步提高我国的药物非临床研究水平，保证药物研究质量。

为规范兽药研究活动，根据《兽药管理条例》《兽药非临床研究质量管理规范》《兽药临床试验质量管理规范》《兽药非临床研究与临床试验质量管理规范监督检查办法》以及监督检查标准，我部组织专家对天津渤海农牧联合产业研究院有限公司等7家单位进行了监督检查。经监督检查，7家单位的48个试验项目符合兽药非临床研究质量管理规范(以下简称“兽药GLP”)或兽药临床试验质量管理规范(以下简称“兽药GCP”)要求，现公布监督检查结果（附后）。详细信息见中国兽药信息网“兽药GLPGCP监督检查”专栏。请各省级畜牧兽医行政管理部门切实做好日常监督管理工作，督促相关单位按照兽药GLP和兽药GCP要求开展兽药研究活动。附件：1.符合兽药非临床研究质量管理规范要求的单位和试验项目2.符合兽药临床试验质量管理规范要求的单位和试验项目农业农村部办公厅2018年11月30日

网络配图北青网讯（记者 孟亚旭）最高法、最高检日前联合出台《关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》，依法惩治药品、医疗器械注册过程中的数据造假违法犯罪行为。刑法第二百二十九条规定，承担资产评估、验资、验证、会计、审计、法律服务等职责的中介组织的人员故意提供虚假证明文件，情节严重的，处五年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金。按照《解释》，药物非临床研究机构、药物临床试验机构、合同研究组织的工作人员，故意提供虚假的药物非临床研究报告、药物临床试验报告及相关材料的，应当认定为刑法第二百二十九条规定的“故意提供虚假证明文件”。《解释》明确，具有下列六种情形之一的，应认定为上述条文规定的“情节严重”，以提供虚假证明文件罪处五年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金：在药物非临床研究或者药物临床试验过程中故意使用虚假试验用药品的；瞒报与药物临床试验用药品相关的严重不良事件的；故意损毁原始药物非临床研究数据或者药物临床试验数据的；编造受试动物信息、受试者信息、主要试验过程记录、研究数据、检测数据等药物非临床研究数据或者药物临床试验数据，影响药品安全性、有效性评价结果的；曾因在申请药品、医疗器械注册过程中提供虚假证明材料受过刑事处罚或者二年内受过行政处罚，又提供虚假证明材料的；其他情节严重的情形。刑法第一百四十一条规定，生产、销售假药的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金;对人体健康造成严重危害或者有其他严重情节的，处三年以上十年以下有期徒刑，并处罚金;致人死亡或者有其他特别严重情节的，处十年以上有期徒刑、无期徒刑或者死刑，并处罚金或者没收财产。《解释》规定，药品注册申请单位的工作人员，故意使用符合本解释规定的虚假药物非临床研究报告、药物临床试验报告及相关材料，骗取药品批准证明文件生产、销售药品的，应当依照刑法第一百四十一条规定，以“生产、销售假药罪”定罪处罚。《解释》强调，对药品、医疗器械注册申请负有核查职责的国家机关工作人员，滥用职权或者玩忽职守，导致使用虚假证明材料的药品、医疗器械获得注册，致使公共财产、国家和人民利益遭受重大损失的，应以滥用职权罪或玩忽职守罪追究刑责。《解释》还对药品注册申请单位工作人员与中介组织工作人员共同实施药品注册申请材料造假行为的定罪处罚问题以及医疗器械注册申请过程中的数据造假行为的处理等作出明确规定。《解释》自2017年9月1日起施行。

赫尔辛基宣言临床上常需要以健康者或者患病者为供体采取组织或细胞进行研究，在这种情况下，必须遵守赫尔辛基宣言。该宣言在世界医师大会上通过，指出了以人为对象进行医学研究时的伦理学原则：目前许多指南都是将赫尔辛基宣言作为思考和解决问题的基准。赫尔辛基宣言的对象不仅包括应用人类细胞和组织的研究，还包括来源于人的样品与数据的研究。受试者的权利优先于其他所有利益是其根本原则：因此，受试者的自我决定权、隐私及个人情况都要受到保护：恰当的知情同意可以保证这一点，针对人来源样品的收集、分析、保存、再利用都必须充分说明并取得同意：研究计划与操作内容，需要在研究计划书中明确显示。需要设置伦理委员会来就研究内容进行审核，得到通过后才可以实施计划。关于人基因组、基因解读的伦理指南从供体上取出体细胞、用取出的体细胞生成*S细胞时，多进行基因解析。此时在日本必须遵守《关于人基因组、基因解读的伦理指南》七同时，在本指南之上还有《关于个人情况保护的相关法律》。该指南的基本原则是匿名化：对于匿名化需要注意的是，可能存在留下基本信息的可美联匿名化和无基本信息的不可关联匿名化两种；必须设置个人情报管理人员，并依据指南进行匿名化及个人情报管理工作：同时，关于伦理委员会构成人员的情况也要进行公示对于初次成为本指南对象的研究机构，有可能难以召集满足要求的委员建立委员会，此时应尽早考虑相应对策。此外，关于遗传信息的公布也要接受木指南的指导。考虑到对健康提供者的基因进行解析时偶尔发现其有严重疾病相关基因异常的可能性.本指南对这些情况的处理方法也有说明：为了使珍贵的样品及从中得到的宝贵数据能够更为广泛而有效的应用，建立样品库和数据库非常重要，建库时需要遵循本指南，向库提供样本需要得到本人的同意。11.2.3通过转基因生物使用规定来保证细胞多样性的相关法律（卡塔赫纳法）除了利用从供体自身采集体细胞来诱导iPS细胞，在各种各样的研究中还在进行着基因操作使用病毒作为载体、以大肠埃希菌作为宿主、使质粒（病毒/非病毒）在其内部增殖的情况下，适用于这部《通过转基因生物使用规定来保证细胞多样性的相关法律》。需要强调的是，这部法律的目的在于“确保生物的多样性”有时会被误认为是为了确保研究实施者的安全性。如果这样认为，在学习卡塔赫纳法的时候会有较多难以理解之处。在实验室里处理转基因生物时，适用于本法规的“第二种使用”，其定义为“为了防止转基因生物向设施、设备及其他构成物之外的大气、水或土壤中扩散而进行的使用，通过采取明确公示以及负责人监管后进行-也就是说，实验室在执行适当的防止扩散措施的基础上，必须处理转基因生物。关于具体的防止扩散的措施，可以参照“关于研究开发转基因生物第二种使用时必须执行的防止扩散措施的命令（平成16年文部科学、环境省命令1号）以及“处于研究开发阶段的转基因生物的第二种使用入门”对于违反此法规的做法有相应的惩罚规定初次应用转基因生物进行实羚的实验室和已经开始实验的实验室，都必须详细地确认负责人及其职责，针对正在进行的实验相关内容必须向参与人员进行详细的跟踪与监管。例如，为了建立iPS细胞而进行基因导入、以导入某报告基因为目的而进行慢病毒、逆转录病毒（增殖缺陷株）转染时，必须采取P2级别的防止扩散措施。在这种情况下，关于设备等必须满足以下要求：①作为实验室，拥有基本的生物实验室的结构和设备；②实验室设有用于研究的贮藏柜；③实验室所在建筑物内设有高压灭菌器；④实验室和实验中必须注意的地方需要具体的指示，如实验进行过程中必须遵守的规章制度，实验室的门需要及时关闭，不得擅自将对实验不知情的人带入实验室等。与利用人iPS细胞或人成体干细胞生成生殖细胞相关的技术指南在日本，研究分化诱导生殖细胞的实验时，必须遵守《与利用人iPS细胞或人成体干细胞生成生殖细胞相关的研究指南》同时，要参照《以人iPS细胞或人成体干细胞为来源生成生殖细胞的研究入门》"。生成的生殖细胞可以用于以下基础研究：①人的发生、分化及再生功能的阐明；翊的诊断方法、预防方法或治疗方法开发；③新药物开发：在研究机构里，需要制定与本研究相关的规定，伦理委员会的设立以及构成需要公示。同时，本指南强调“不使用生成的生殖细胞来生成人胚胎”。有专家提出在研究实施时有提出申请的必要。实际上，如果想进行生成生殖细胞的研究时，首先要依据指南，调整研究机构的体制然后按照以下的顺序进行：①研究负责人完成研究计划书；②向研究机构总负责人递交申请；③研究机构总负责人向伦理委员会汇报；④伦理委员会向研究机构总负责人提出意见；⑤研究机构总负责人接受意见，向科技管理部门提出申请；⑥科技管理部门受理；⑦管理部门批准研究计划；⑧研究得以实施。

央广网深圳3月22日消息（记者黄倩通讯员姜天海）今天（22日），中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称：深圳先进院）正式对外宣布，该院非人灵长类动物实验平台顺利通过AAALAC国际实验动物评估和认可委员会（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care）认证现场检查，并于日前正式获得国际AAALAC认证。深圳先进院成为深圳首家获得国际AAALAC认证的机构，也是广东地区唯一一家、国内第九家通过该认证的高校科研机构。AAALAC认证是国际通用的实验动物管理和使用的质量标志，也是开展基于实验动物的生物医药领域国际合作的必要前提条件。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟相关机构等推荐在拥有AAALAC资质的实验室开展动物实验；国际知名生物医药公司如辉瑞、罗氏、强生、诺华、默沙东、GSK等均获得了AAALAC认证。作为首批三大国家生物产业基地之一，深圳高度重视发展生物与生命健康等新兴产业，努力建设成为国际领先的生物科技创新策源地和全球知名的生命经济产业高地。此次深圳先进院获得国际AAALAC认证资质，标志着深圳市在实验动物国际认证方面实现零的突破，获得了药物非临床评价与世界接轨的首张通行证。这将有力推动粤港澳大湾区生物医学研究的规范性与有效性，并加快推动湾区生物医疗战略新兴产业的国际集聚与创新发展。而深圳先进院也将代表深圳率先开启基于非人灵长类的生物医药领域国际合作，进一步推进深圳国际生物医药产业的前沿集聚与快速发展。据了解，AAALAC是目前唯一国际上普遍认可的、规范实验动物管理和使用的国际认证组织。截至2017年冬季，全球共有来自46个国家和地区近1000家机构通过AAALAC认证，其中亚太地区177家。中国共68家，其中超过三分之二为药物研发外包服务平台（CRO）、制药公司、实验动物供应商等盈利性机构，仅有8家科研学术机构获得该认证。

重磅！化药改良型新药如何进行临床试验？CDE透露这些信息来源：药智网|中华小吃 端午节前（6月24日），CDE一如既往发布重要文件，即“关于公开征求《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知”。意见稿的征求，补充了国内改良型新药开发过程的重要空白。笔者在举例解读本次征求意见稿的同时，也根据自身的工作经验，谈谈对改良型新药开发的理解。CDE对本次指导原则的起草过程NO.1~改良型新药的定义改良型新药，是在已知活性成分API的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化；同时被改良药品的结合靶点、作用机制、药效学数据、人体药代动力学数据、有效性证据和安全性特征均较为明确；具有明显临床优势的药品。PS：改良型新药于国内申报为化药2类，但实际上，国内许多化学1类新药，本质上即为改良型新药，但凭借“全新”的化学结构，大都按照1类新药来注册申报。这样的好处是，可以拥有更具创新的品牌影响。但弊端是，不能按照更为合理的注册申报程序来走，过程中难免投入巨大，存在一定的资源浪费。NO.2~“药学一部”牵头起草本次《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，是由化药临床一部牵头，自2020年4月启动，2020年5月形成初稿，经药审中心内部讨论，技术委员会审核，征求部分申请人意见后，形成征求意见稿。PS：药学一部主要负责化学药物新药、改良型新药和原研药品未在国内上市的仿制药、原研进口药临床试验申请、上市申请及其他申请的药学技术审评工作；负责拟订并实施相关技术审评指导原则；承办中心交办的其他事项。图1.1：我国CDE组织机构本次指导原则对改良型新药的“3大要求”简而言之，即“更加有效、更加安全、更加依从”。NO.1~更加有效化药改良新药的有效性优势可以表现在通过改良已上市药品，在境内已上市药品获批的适应症中提高有效性~如某抗肿瘤化药的改良型新药，通过剂型优化，其客观缓解率显著提高并转化为生存获益，认为是明确的疗效优势；或者改良后药品用于境内已上市药品未获批的适应症，与该适应症的标准治疗相比，具有明显的临床获益，如果该适应症尚无标准治疗，通过安慰剂对照等试验确证化药改良新药的临床获益也是明确的疗效优势。PS：更加有效，尤其是通过制剂学的深耕，有时会得到意想不到的技术效果，从而在临床过程中降低剂量，尤其对于极为昂贵的原料药，制造成本会成倍降低，故无论从有效性方面出发，还是从经济学角度，都是新药上市后改良过程中可持续研究的一项工作。NO.2~更加安全化药改良新药的安全性优势通常是与境内已上市药品对比，在不降低疗效、不增加新的重要安全性风险的前提下，取得了具有临床意义的安全性优势，如某降压药的改良型新药，通过结构修饰后其选择性更好，使得其在未降低血压控制、未增加远期心血管事件的前提下，显著改善了肾脏毒性；如某抗肿瘤化学药，通过改良处方工艺后，由静脉给药改为皮下给药，在不降低疗效的同时，显著改善了静脉给药的严重神经毒性。PS：安全性的增加，具有的临床意义巨大！许多药物的不良反应，都是依赖于剂量及其在体内的积累；安全性的增加，可以使患者免于不停换药的苦恼，以及药物的二次伤害；与此同时，对主要疾病的控制更是极为有利。如激素类药物、免疫调节药物等，大都有安全性方面的临床改进需求。NO.3~更加依从化药改良新药依从性方面的优势是指改良后的新药更便于患者使用。例如对于需要长期皮下给药的患者，通过制剂技术的改良，使得人体药代动力学的释放特征变化，用药方案由原来每天一到两次注射改良为每周一次注射，显著提高患者用药的依从性。PS：提高依从性，是改良型新药非常重要的技术效果。许多上市药物，尤其是慢性病治疗药物（如高血压、糖尿病），其上市后的再开发，许多都是针对于长效，以增加患者的用药依从。举例：具体解释“有效、安全、依从”很多时候，改良型新药在有效性、安全性和依从性方面，是叠加存在的；如在有效性大大增加的基础上，剂量有时会大大降低，安全性更好的概率就相对增加；而安全性更好的基础上，通常患者会有更好的用药体验，依从性自然会大大增加。下面介绍几个经典的改良型新药。NO.1~紫杉醇&脂质体/白蛋白发力！紫杉醇，是FDA批准的首个源于天然植物的化学药物。紫杉醇注射剂(Taxol，1992年上市)是全球第1个上市的紫杉醇制剂，为BMS公司创造了＞140亿美元的全球销售额。但其溶媒中聚氧乙烯蓖麻油导致的不良反应发生率较高，严重限制了其临床应用。2003年我国CFDA批准南京绿叶公司研制的紫杉醇脂质体-力扑素(Liposome)上市，在减轻毒副作用方面取得一定进展，并具备一定的缓释靶向功能。2005年美国FDA批准紫杉醇白蛋白复合物Abraxane上市，在依从性及有效性方面较Taxol有很大改进，临床应用倍受青睐，2015年Abraxane全球销售额即近于10亿美元。NO.2~利培酮&上市后5次改良开发！利培酮，临床用于治疗急、慢性精神分裂症，1993年首次上市为利培酮片常规制剂，后续进行了5次改良型新药的研发。1996年利培酮口服液上市(速释制剂)，2003年利培酮口崩片上市(速释制剂)、同年利培酮长效注射剂上市(长效制剂，2周1次)，2006年帕利哌酮缓释片上市(利培酮代谢产物的缓释制剂，1次/日)，2009年棕榈酸帕利哌酮长效注射液上市(利培酮代谢产物前药的长效制剂，每月1次)，2015年棕榈酸帕利哌酮超长效注射液上市(3个月1次)。在利培酮常规制剂的专利悬崖后，改良型利培酮系列产品迎来了突飞猛进的增长。明确临床试验设计与评价在上述定义及举例之后，改良型新药的临床评价如何开展，才是药品开发工作者最为关心的实打实的内容。具体问题具体分析，本次指导原则明确指出：“根据目标不同，应分类阐述临床试验设计与评价考虑；化药改良新药可具有下述一种或多种优势，在研发设计中应依据主要优势综合考虑试验设计”。有效性、安全性、依从性3方面的具体临床方案实施见下图。附表1：《指导原则》&临床试验设计与评价摘要临床试验设计评价&实操举例这里我们主要介绍下美国FDA对于改良型新药的审批案例。美国FDA对于改良型新药的审批历史，最为值得国内借鉴。下述所介绍的例子即在505(b)(2)的基础上，对改良型产品的审批要求。NO.1~双氯芬酸钾水溶粉末FDA批准的双氯芬酸类产品剂型主要是片剂、滴眼剂、局部药用凝胶，而双氯芬酸钾水溶粉末口服药物，是将双氯芬酸钾混合药物辅料，制作成更迎合患者口味的冲剂形式（依从性）。其开发过程，一方面，通过援引已有药品安全性数据，使得新剂型免除了非临床药理、毒理学的重复研究；另一方面，通过开展药物代谢的对比研究，也说明了新剂型与已有产品在药物长期安全性方面的关联性，论证了援引的可靠性。NO.2~胆酸胶囊Cholbam上市之前，FDA并未批准类似的化学分子实体，鉴于Cholbam是将人体内部的胆酸恢复到健康水平的人体内源性物质，同时结合文献数据结果，FDA减免了部分药物安全相关非临床、临床研究。在非临床研究方面，仅要求补充如下数据：长期毒性试验、基因毒性试验、单一物种致癌性试验、生殖及成长期毒性试验。在临床疗效性证明方面，初始申报中仅包含一项自发开展的临床研究（论证SED）以及来自于文献（论证PD）的疗效数据，还不足以支持PD病症的治疗证明。申请人在FDA要求下，在文献研究的基础上，拓展了临床研究以补充PD适应证的疗效论证。小结以上即为笔者对于改良型新药的举例解读和些许体会。笔者对于国内改良型新药注册申报的观察监测已达数年，总的来说，国内对于改良型新药的注册申报较1类/3类而言，少很多，且暂未有重磅品种产出！这种情况，不仅与改良型新药的注册分类有关，很多时候也与如何掌控开发过程中的“度”以及寻找正确开发的方向有关。也许正是因为上述原因的积累，国家终于组织药审专家对此进行指导。且同时，需要强调的是，改良型新药对于新药开发技术的依赖，非常强，从一定侧面上，也反应了一个国家新药二次开发的真正实力！参考：http://www.cde.org.cn/官网http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=315162关于公开征求《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知美国505(b)(2)路径对我国改良型新药政策改革的启示中国改良型新药的特点及未来发展改良型制剂：不平坦的创新之路改良型新药非临床研究的一般考虑及需要关注的问题责任编辑：三七声明：本文观点仅代表作者本人，不代表药智网立场，欢迎在留言区交流补充；如需转载，请务必注明文章作者和来源。

央视网消息：岁末各种盘点让人应接不暇。回望2018，有哪些“从零到一”的突破让你印象深刻？今天来说说药物创新那些事儿。2018年12月17日，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血的1类创新药罗沙司他胶囊上市；同日，我国首个PD-1抗体药物——特瑞普利单抗注射液获国家药品监督管理局有条件批准上市；2018年8月12日，我国自主研发的新一代HER2受体抑制剂马来酸吡咯替尼片获批上市为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来福音；2018年5月23日，我国首个自主研发抗艾滋病新药注射用艾博韦泰获批上市；2018年5月8日，治疗晚期非小细胞肺癌三线治疗的1类药物盐酸安罗替尼胶囊获批上市……每一个获批上市的新药背后都有一个“从零到一”的奋斗故事。新药研发是一个庞大的“系统工程”，而临床试验是药物研发关键性、决定性的环节。在最初的5000-10000种候选物质中,平均只有250种能够进入实验室研究阶段,随后也仅有10种左右能进入临床试验。临床试验对评价药物在人体内的有效性和安全性起着不可替代的作用,其结果决定了一种新药最终能否上市。还原真实世界的“小白鼠”试验“剂量决定毒性(The Dose Makes the Poison)。”这是毒理学之父瑞士医生帕拉塞尔斯(Paracelsus)留下的一句名言，医学的科学性一目了然，严谨和动态观察蕴含其中。一种新药在做临床试验之前，都要经历临床前实验阶段，包括从药物筛选开始到进行各种动物实验，要经历药理、急性毒性试验、长期毒性试验、药代动力学试验、生殖毒性试验、致癌试验、遗传毒性试验、过敏试验等一系列测试。动物实验对象不只是我们常说的小白鼠，还包括线虫、斑马鱼、家兔、犬、非人灵长类动物，能够在动物体内得到的部分试验数据会在实施人体给药前完成。这是保证临床试验得以进行的先决条件之一，安全、有效，并且符合伦理，缺一不可。在我国，临床前实验有相应的政策法规。原国家食品药品监督管理总局2017年发布了新修订的《药物非临床研究质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局令第34号），进一步保障非临床研究数据的真实、可靠、可追溯，不断提升我国的药物非临床研究水平。“临床前的研究结果，对临床试验设计有一定的指导作用，但有其不可回避的缺陷性。”北京大学医学部公共卫生学院党委书记、毒理学系主任郝卫东说，有数据显示，很大一部分试验药物在临床研究阶段失败了，主因是实验室和动物实验的研究结果不能准确地预测其在人体的反应。要不要参加临床试验关键在于对风险与获益的权衡“没有临床试验就没有创新药。”国家癌症中心副主任、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯说，药物在进行临床试验之前，必须有严格的临床前试验研究数据作支撑，证明它的疗效和安全性。同时，遵循进入临床试验的相关法律法规的要求，在取得药政主管部门的批准、符合医学伦理和科学的前提下，才能够开始临床试验。按照循序渐进的原则，开展I期、II期和III期临床试验，在产品上市后再开展IV期临床试验。这是新药诞生的必经之路，没有捷径。这是一场关乎生命的家庭开放式讨论：“我要参加试验！反正没多少日子，死马当活马医也好啊。”张全说。“还是稳妥一些的好，那个药毕竟没批准呢，没多少人用过，医生给咱看的知情同意书里，可能的风险有那么多条，看着吓死人了。”张全的妻子说。“爸，不要担心钱，该怎么治疗就怎么治疗。”张全的儿子和儿媳说。或许很多晚期肿瘤患者对此场景并不陌生。56岁的张全三年前查出胃癌晚期，医生说以他现在的病情，生存期不容乐观。在进行常规治疗期间，张全看到了治疗晚期胃细胞癌药物的Ⅲ期临床试验招募通知。在与该试验的负责医生交谈中，张全及家人了解到这种药是一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂，属于靶向抗肿瘤药物。这项试验目的是在前两期临床试验的基础上进一步观察和评价此药治疗晚期胃细胞癌的有效性和安全性。“一来能够省下很多治疗费用，二来不影响原有治疗，还可能有比原有治疗更好的疗效。我愿意尝试。”当一家人站到医生面前时，张全说出了他的心声。终于，全家人达成一致意见，决定参加这项试验。整个临床试验做下来，张全的肿瘤不但没有再扩散，而且已经逐渐缩小到几乎消失。从刚开始医生所说的只有几个月的生存期，到现在已经三年过去了，他依然可以有说有笑。“从试验用药变为常规治疗用药，这需要一个过程，我只是这个过程中的小小一环。”张全说。事物都有两面性，新药临床试验也是如此，风险和获益并存。对于受试者而言，有些风险是已知的，而有些未知。“风险和获益相比肯定是获益明显大于风险时临床试验才能启动，并且对临床试验过程中可能产生的毒副反应等风险，尽最大努力去把控。”石远凯说。环环相扣临床试验的风险如何把控？药物临床试验是一个动态管理的过程，并不是所有的受试者都能走完整个流程。临床协调员给央视网记者讲了这样一个故事。一次肿瘤评估结束后，临床协调员小思在机构外碰到了徘徊的受试者老王。他说：“小思，我自己的病情我自己知道，可能又加重了，估计不能留在你们项目里了。”小思感觉心里一紧说：“王叔，结果还没出来，别这么悲观。可能病情减轻了也说不准啊。”老王微笑着说，“小思，这几个月非常感谢你。我怕以后没有机会，我先走了。”望着老王离开的背影，小思心里有一丝酸楚。评估结果印证了老王的直觉，病情加重了，而且这已经是第二次加重，老王已经没有留在组里的机会。小思站在老王主治医师刘大夫身边，看着刘大夫心情沉重地告诉他这个消息，老王却一副如释重负的样子:“我已经料到了这个结果。”临走之前，老王对刘大夫说：“我很高兴有这一次参加临床研究的机会，虽然我的病加重了，但以后如果有什么需要，随时联系我，我这也算是为人类科学的进步做出了贡献吧？”刘大夫郑重地对他点头：“当然，人类科学的进步里，是有你一份功劳的！”老王竟然开心地笑出声。目前，参与新药临床试验的相关方包括申办方、临床试验机构或研究者、药品监管部门、伦理委员会、临床试验合同研究组织等,各方在试验质量管理方面都应采取一定的措施,努力提高临床试验的质量。可能有人会问，这五个相关方哪方代表患者？其实，这五方都须以患者为中心，将受试者的安全和权益排在第一位。早在1947年，药物临床试验所遵循的第一个保护患者的法律性文件——《纽伦堡法典》诞生。1964年，关于人体试验的第二个国际文件《赫尔辛基宣言》问世，宣言制定了涉及人体对象医学研究的道德原则，强调风险评估的重要性，比《纽伦堡法典》更加全面、具体和完善，并且宣言是在不断更新的。除了上文故事中提到的风险获益比，能够开展临床试验还有一个重要条件——符合伦理的要求。通过伦理委员会的审查和签署知情同意书，对受试者全面保护。“知情同意书要写得通俗易懂，患者一看就明白。让他对整个研究有一个全面了解，自己判断到底参不参加。”临床研究促进公益基金秘书长李树婷指出，受试者是否参与试验完全是自愿的，伦理委员会也保护他的权益，跟非临床研究是两个概念。此外，多中心临床试验，尤其进入Ⅲ期后，需要大样本、对照、随机，所以参与的中心越多，入组的速度可能越快，这就需要很多中心彼此配合。泰格医药科技股份有限公司政策法规事务副总裁常建青表示，这些不同机构的伦理委员会怎么配合，怎么达到更高质量和效率是非常具有挑战的问题。发展区域医药伦理委员会就是改革提出的重要解决方案之一。“作为申办方，企业研发一个药物，要获得好的结果，必须把握是否具有科学性，是否符合伦理，这意味着申办方在规划和实施临床试验中，需时时刻刻评估患者的获益和风险。”深圳微芯生物科技股份有限公司临床研究与开发执行副总裁宁志强表示。最新的药都在临床试验中。尤其是对于像张全、老王那样的晚期肿瘤患者，以及对于多种治疗失败后没有标准治疗方法可供选择的患者，参加临床试验可能是“最后一搏”的选择。“医学研究和治疗的进步是需要有这样一个群体来先吃螃蟹的，通过他们在临床试验过程中得到的药物安全性和疗效的数据，让后来得了同样疾病的病人能够有更多、更好的治疗办法，这个群体为医学进步做出了重要的贡献。”石远凯说。“不管是首次在人体上的Ⅰ期临床还是大规模的Ⅲ期临床试验，在这个过程中都需要遵循《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice）。”清华大学药学院药品监管科学研究院研究员、副院长王闻雅表示，临床试验风险的把控需要各方的通力协作，不是由哪一方能单独决定的。为了推动医药产业创新发展，让老百姓尽早用得上、用得起救命药、放心药，近年来我国出台了一系列相关政策。2015年8月，国务院印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，做了一系列改革制度的设计；2017年10月，中办、国办印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其中，在改革临床试验管理方面提出多项改革意见，确保临床试验科学、规范、数据真实；2017年12月，原国家食品药品监督管理总局发布并实施《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市。2018年7月24日，国家药品监督管理局发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》，标志着我国药物临床试验审评审批制度正式由审批制变为到期默示许可制。此举是药品审评审批制度改革进程中的重要举措，将进一步落实申请人研发主体责任，鼓励我国医药创新，满足公众用药需求。从目前的情况来看，临床研究如火如荼地开展，我国药物创新能力不断增强。然而临床研究数量增加的同时，风险也在增加。如何更好地控制风险，还需要各方合作和不断探索。毕竟，药品安全无小事。而新药研发是在给人类寻找出路，它所创造的价值是“希望”，对健康的希望，对生命的希望。（文/张恪忞）

来源：雪球一、核心亮点行业增长前景：未来5年内，有望随着生物医药产业以每年20%～25%的速度增长，早期临床的需求量会呈现井喷式增长！行业龙头，优势明显：国内唯一拥有两个GLP机构的专业化临床前CRO企业。收入高速增长，盈利能力强。2012-2019 年，收入复合增长30.8%，净利润复合增长51.7%。股价有望3 年内有望翻倍。逆境中迎来发展机遇：疫情对CRO产业链有着不同程度的影响，尤其是国外疫情的扩散使得海外收入占比比较高的企业影响更大。但昭衍新药高达93%的收入都来自国内，而且是在动物身上做实验，几乎不受疫情影响。二、行业分析1、国际视角CRO又称医药研发合同外包服务机构，于20 世纪70 年代起源于美国，目前全球CRO公司已发展到近千家，可提供的技术服务内容包括：药物筛选、药学研究、临床前试验（药物评价）、临床试验（Ⅰ期-IV期）、药物警戒服务、注册服务等。随着FDA新药审批制度的日益严格以及新药研发越来越复杂，制药企业开始将越来越多的研发工作外包给CRO企业，全球CRO市场快速增长：2010-2015年全球CRO市场规模的复合增速为10.55%。Frost & Sullivan 报告预测，全球CRO市场规模预计2018-2022年均复合增长率10.5%左右，2022年全球CRO市场规模将达到727亿美元。根据Frost &Sullivan报告预测，全球临床前研究市场规模将从2016年55亿美元上升至2021年的96亿美元，年复合增长率为6.2%。2、供需格局新的《药品注册管理办法》将进一步提升药物研发的速度与质量，缩短药物研发周期。受益于该政策，研发企业的积极性会极大提高，对专业CRO的依赖性也会越来越高。3、行业所处发展阶段CRO在我国是近20年来发展起来的新兴行业，90年代后期，跨国CRO及制药企业研发业务在中国的开展推动了中国早期CRO的成长。根据Frost2018-2022年均复合增长率20.4%左右。其中，国内临床前研究市场规模将从2016年的5亿美元上升至2021年的26亿美元，年复合增长率为21.1%。《2019～2024 年中国实验动物行业市场调查研究及投资前景分析报告》数据显示：2016年国内实验动物的市场规模为16.3亿人民币，2017年国内实验动物的市场规模为20亿人民币，2018年为24.4亿人民币，2019年达到30亿人民币。而且未来5年内，有望随着生物医药产业以每年20%～25%的速度增长，早期临床的需求量会呈现井喷式增长！4、产业链，及主要竞争对手情况首先看一下昭衍新药处于在CRO产业链中处于临床前CRO阶段：昭衍新药主攻临床前CRO服务：药物从研究开始到上市销售是一项高技术、高风险、高投入和长周期的复杂系统工程，以化学药为例，主要研究与开发工作包括化合物研究、临床前研究、临床试验申请与批准、临床研究、药品注册申请与审批以及上市后持续研究。公司所处的CRO行业是社会分工专业化的产物，CRO企业能够以较低成本且高效地完成某些药物研发工作，是医药研发产业链中不可缺少的环节。目前，公司主要从事新药临床前研究业务，涉及前期化合物筛选、临床前期和临床1期，以临床前期为主。临床前研究是指在实验室条件下，通过对化合物研究阶段获得的候选药物分别进行实验室研究和活体动物研究，以观察化合物对目标疾病的生物活性，并对其进行安全性评估，安全性评估主要包括单次给药的毒性试验、多次给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。药物临床前研究作为医药研发、生产中的重要一环，各国都有严格的准入和数据认可标准：我国《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》规定，未获得GLP认证之机构不得从事非临床安全性评价服务。三、企业分析1、企业战略：公司总体的发展战略是：以药物临床前药理毒理学评价业务为核心，积极扩大市场占有率；以现有业务为基础，进一步拓展临床CRO、药物警戒服务业务，扩大实验动物生产规模及生产能力，打造独具特色的临床前安全性评价、临床服务、药物警戒服务和优质实验动物供应的黄金产业链，提供一站式服务；以市场需求为导向，积极开发满足创新药物需求的新技术、新方法，形成新的服务优势；进一步提升国际化服务能力，参与全球竞争；把公司建设成以药物非临床药理毒理学评价为核心、具有国际竞争力的专业性CRO。国际化一直是公司的重要发展战略，公司临床前CRO业务的国际化战略分为三阶段：第一阶段，国内客户国内申报；第二阶段，国内客户国际申报；第三阶段，国际客户国际申报。公司目前正处于第二阶段向第三阶段发展过程中，收购Biomere公司后，将促使公司快速切入国际化战略的第三阶段，实现弯道超车。2、商业模式企业处于高速发展阶段，高毛利率，高净利率。3、核心竞争力分析（护城河）我国通过GLP认证的研究机构有近70家，大部分集中在北京、上海和江苏等地，其中属于公司制的营利性组织只有近30家左右。公司通过多年的发展在北京和苏州建设了两个符合国际规范的GLP实验室，成为国内唯一拥有两个GLP机构的专业化临床前CRO企业，其中苏州昭衍是国内规模最大的药物安全性评价机构之一。目前公司已拥有全面的国际化行业资质，在国内外市场竞争和国际化发展规划实现中均取得了较大的优势。4、SWOT 优势：设施设备的优势：公司设施规模居国内临床前CRO前列。人才优势：2019年，公司继续加强人才引进，人员规模稳定增长，形成了1100多人的规模化人才队伍，可以同时开展数以百计的试验。业务经验优势：公司作为中国较早成立的临床前CRO企业，成立迄今积累了丰富的药物评价经验。行业资质优势：公司已拥有全面的国际化行业资质，国内唯一拥有两个GLP机构的专业化临床前CRO企业。产业链优势：公司立足核心的临床前安全性评价业务，通过横向延伸，打造了独具特色的优质实验动物供应、临床前安全性评价、临床服务和药物警戒服务的黄金产业链，可为客户提供一站式的优质服务。 劣势：主要业务局限于国内；虽专注于安评，但也说明了业务单一。 机遇：疫情对CRO产业链有着不同程度的影响，尤其是国外疫情的扩散使得海外收入占比比较高的企业影响更大。但昭衍新药高达93%的收入都来自国内，而且是在动物身上做实验，几乎不受疫情影响。 挑战：竞争对手的挑战如药明康德，进入国际市场5、财务分析四、估值分析（贵不贵）1、历史市盈率2、未来上涨成长空间及估值新产能进入收获期，新业务继续拓展，2020年持续高增长。具体表现在：（1）2019年公司新签合同额预计超过8亿元（+50%以上），年底在手订单10.4亿元（+30%），充足订单为后续安评增长提供保障，（2）2019年6月公司小动物房翻新完成投产，2019年7月苏州1.08万平新产能投产，由于大订单结题周期6-12个月居多，新产能带来的订单快速放量将于2020年进入收获期（公司未完工专题成本在存货中体现，年底存货同比+75%），拉动安评业务快速增长。（3）2019年底公司员工数量达到1100人，绝大部分为安评相关技术人员，同步产能扩张保障安评业务持续增长。（4）公司计划2020年苏州地区继续装修动物房约5400平米，计划2020年启动广州、重庆地区的规划和建设，为安评的长期发展做足准备。（5）国际化布局：2019年12月，Biomere完成收购并表，预计每年可提供1000万元左右的业绩贡献，后续公司临床前研究业务的全球化布局值得期待。（6）新业务拓展：布局药物警戒、临床试验服务，2019年底已有承接并开展临床试验项目，与50余家企业建立药物警戒合作关系，提供长期增长点。综上所述，2020年业绩持续高增长，给出估值分析如下：2020年涨幅接近70%，按照2020年的业绩，对应估值为65倍，当前估值不便宜。按照2021年估值48倍。股价调整中出现的机会，是很好的上车机会。五、风险分析1、人才不足及流失的风险。随着市场竞争全球化的演进以及人力成本的日益增高，所需人才的获取可能成为公司面临的困难。2、市场竞争风险。行业内的其他竞争对手也在不断拓展产能、增加实验设施，未来将面临行业内竞争对手的有力挑战。3、新业务拓展风险。公司新设子公司进入临床CRO和药物警戒等新领域，可能因市场拓展能力不足、业务能力不足等不利因素而致使经营业绩未达预期。4、其它不可抗力风险。新冠肺炎疫情，对国家和各行各业都产生了巨大影响，这对公司的日常经营提出了挑战。今天专门建立一个医药学习群，喜欢医药行业的球友欢迎加入，:网页链接作者：江辉-价值远航链接：https://xueqiu.com/1762210207/147317760来源：雪球著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。