天然药物化学的研究内容

药学专业是培养具备药学学科基本理论、基本知识和实验技能，能在药品生产、检验、流通、使用和研究与开发领域从事鉴定、药物设计、一般药物制剂及临床合理用药等方面工作的高级科学技术人才的学科。下面新东升学校小编来说说关于2020年药学专业考研及就业前景分析：药师专业1药学专业的考研方向(1)药理学药理学专业是药学的二级学科之一。药理学是研究药物与机体(包括病原体)相互作用及其作用规律的科学，药理学的主要任务是阐明药物作用规律以指导临床用药及开发新药，发现药物新用途，为临床合理用药、防治疾病提供基础理论。(2)药物化学药物化学是一级学科药学下设的二级学科，本专业是培养能在科研与开发生产领域从事药物合成、药物设计和功能基因药物的研究，药品监督和管理的高级专业人才。药师专业(3)药学药学专业培养具备药学学科基本理论、基本知识和实验技能，能在药品生产、检验、流通、使用和研究与开发领域从事鉴定、药物设计、一般药物制剂及临床合理用药等方面工作的高级科学技术人才。(4)药剂学药剂学是关于药品的一门科学，它涉及药品研发、制造及其配制和贮存，以及药品特征、纯度、成分和功效的检测；同时还是研究药物剂型的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。任何药物在临床使用前都必须制成适合于患者的安全、有效、稳定、使用方便的给药形式，即剂型。剂型不同，给药方式不同，药物的疗效和毒副作用均有所不同。2药学专业研究生的就业前景药师专业总体来看，药学专业研究生毕业后就业前景是非常好的。药科类毕业生供小于求，各医药公司、制药厂是吸收这类毕业生的大户，制药业对人才的需求是稳中有升。据中国药科大学、沈阳药科大学、四川大学华西药学院、北京大学医学部药学院就业工作负责人介绍，近几年，这几所学校的毕业生就业率接近100%，总体供需比达到1∶3—1∶4，而药物制剂、天然药物化学等专业的研究生供需比甚至达到1∶10。现在社会对药学人才的需求正在增加，本专业的大学生就业率高达95%。制药业发展较快，尤其是生活水平提高以后，人们对保健品的需求在增大，企业对药学人才比较青睐。还有一块就是生化药品，这是一个新兴也是尖端的行业，发展前景很好。结语：以上即是新东升学校小编总结的关于药学专业考研的相关信息，想要了解更多关于药学专业的相关信息，也可以关注我们。

药物研发具有投入大，风险高，周期长的特点。近年来，以深度学习为代表的人工智能技术在药物研发领域已经崭露头角，尤其是在药物发现阶段的全新分子库生成、活性及ADMET性质预测以及药物合成路线预测等方面，深度学习技术相比传统机器学习方法体现出明显优势。因此，人工智能技术被业界寄予厚望以降低药物研发成本，缩短研发时间，进而加速药物研发进程。 省科学院微生物研究所谢黎炜研究员团队与中山大学药学院徐峻教授团队联合，在药物化学权威杂志《欧洲药物化学杂志》（European Journal of Medicinal Chemistry）发表了标题为《深度学习能够发现高效抗骨质疏松天然产品》（Deep learning enables discovery of highly potent anti-osteoporosis natural procts）的文章，报道了基于深度学习技术从天然产物库中虚拟筛选发现全新的高活性抗骨质疏松活性化合物，虚拟筛选发现的5个天然产物结构新颖，其中体外活性最好的2个化合物分别为32nM和68nM；申请中国发明专利，具有重要的潜在开发和转化价值。 骨质疏松症是一种以骨量低下，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松性骨折作为骨质疏松症的严重并发症，危害巨大，是老年人致残和致死的主要原因之一。我国已成为世界上老年人口绝对数最大的国家，人口老龄化日趋严重。骨质疏松症作为老龄化社会常见疾病，发病率高，是影响老年人生活质量的重要因素，此外，长期的治疗与护理也带来巨大的家庭和社会负担。目前临床上抗骨质疏松药物主要包括：抗骨吸收药物，如双膦酸盐类、雌激素受体调节剂、RANKL 抑制剂等；促骨形成的药物，如甲状旁腺激素类似物。这些药物虽然能在一定程度上提高骨质疏松患者的骨密度，但存在各种副作用，如双膦酸盐类药物会引起下颌骨坏死，雷洛昔芬会引起静脉栓塞。因此，我们亟需研究更加有效、副作用更小的抗骨质疏松症治疗药物。 基于深度学习的虚拟筛选及实验验证深度学习的优势在于非监督式学习特征，已在图像、语音、自然语言处理等方面取得巨大成功，然而，在化学领域，化学任务的机器学习方法依然依赖于复杂的特征工程。2017年谷歌提出了消息传递网络（Message Passing Neural Network，MPNN），首次证明MPNN可以直接从分子图中学习到分子的特征并应用于各种分子性质的预测。本文从文献和数据库中收集基于细胞水平测试的抗破骨细胞活性的表型数据集，使用注意力机制的消息传递神经网络（SA-MPNN）模型在logP数据集（21364个分子）上进行预训练，然后利用抗破骨细胞活性的表型数据集进行迁移学习得到最终模型（P-SAMPNN），同时作为对比，构建了基于ECFP分子指纹的随机森林（RF）和全连接神经网络(DNN)模型，基于SMILES的注意力机制的双向长短期记忆网络(SA-BiLSTM)模型。结果显示，P-SAMPNN模型具有明显优势，模型AUC值为0.92。随后利用该模型对specs天然产物数据库进行预测，选择打分较高的化合物，通过结构分析以及肉眼筛选，从中选择10个天然产物购买并通过体外破骨细胞分化实验测试，发现5个活性天然产物，其中2个纳摩级，3个微摩尔级，其中活性好的2个化合物为异喹啉类生物碱，体外活性均优于目前经典的抗骨质疏松药物阿仑膦酸钠。通过结构相似性分析发现，5个活性天然产物与已报道的化合物相似度低，均为全新骨架化合物，具有良好的后续开发价值。 图1. 基于深度学习的抗破骨细胞活性抑制剂的虚拟筛选流程 图2. 不同模型表现以及基于P-SAMPNN筛选到的5个活性天然产物。 活性天然产物显著抑制破骨细胞相关基因表达及其成药性预测基于深度学习虚拟筛选发现的2个nM级活性化合物为异喹啉类生物碱，初步机制研究发现，这两个化合物均可以计量性显著降低破骨细胞成熟分化中关键基因Ctsk，Nfatc1，Tracp以及Rank的表达，进一步确证了细胞水平的筛选数据，同时将上述基因比对到KEGG中破骨细胞成熟分化通路图中，可以推测这类活性化合物应该是作用于通路上游基因。为进一步研究这2个化合物抗破骨细胞分化的特异性以及成药性，我们对化合物进行了PAINS(pan-assay interference compounds)检测和ADMET性质预测，结果显示，这5个活性天然产物均不是PAINS分子，不含有任何PAINS片段，同时具有良好的成药性，具有很好的后续开发价值，体内动物活性验证以及进一步的机制研究正在进行中。 图3. 活性好的2个天然产物显著抑制破骨细胞成熟分化中关键基因的表达。 省科学院微生物研究所刘志红博士、中山大学药学院博士生黄丹娥和郑双佳是文章并列第一作者，本研究的通讯作者是省科学院微生物研究所的谢黎炜研究员、中山大学的徐峻教授和顾琼副教授。本研究得到了国家自然科学基金、广东省科学院发展专项资金、广东省自然科学基金等经费的支持。 文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112982 （省科学院微生物所 谢黎玮/供稿）【来源：广东省科学院】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

为应对新冠肺炎疫情，近日来，全国高校科研工作者纷纷把科研精力投入到最紧迫的疫情防控攻关任务上来。从1月下旬起，北大、复旦、浙大、南开等一批高校集结科研力量，启动了一批应急科研攻关项目，他们与科研院所等联合攻关，在这场与病毒争夺生命的战“疫”中贡献高校科研力量。疫情在前，共克时艰加油，武汉！加油，中国！南开大学南开大学与国内多所高校及相关生物医药企业的科研团队联合攻关，成功研制出新型冠状病毒（2019-nCoV）IgM/IgG抗体联合检测试剂盒。其中的快速测试卡可在15分钟左右完成检测，具有操作简便、容易判读、灵敏度高等优势。该方法有望突破现有核酸检测方法对人员/场所的限制，缩短检测用时，提高便捷程度，推动诊断前移下移，实现疑似患者的快速诊断和密切接触人群的现场筛查。天津大学天津大学团队联合金麦格生物技术有限公司研发团队经过艰苦攻关，成功研发1小时就可检验出新型冠状病毒的检测试剂盒。该试剂盒可以针对新冠病毒疑似病例，在病毒潜伏期介入检测，大大缩短了检测时间，利用已知新型冠状病毒基因组中高度保守序列设计的特异性引物，避免了其他同源较高的冠状病毒的影响，保证检测的特异性和准确性。目前，该试剂盒正在加紧临床验证，在获得相关部门检验审批后，将助力各级疾控部门及医疗机构，用于疫情的快速识别、鉴定，以便及时采取有效的防控措施。山东大学近日，山东大学第二医院王传新教授联合山东师范大学、潍坊康华生物技术有限公司成立联合研发团队，已成功研发出新型冠状病毒（2019-nCoV）IgM抗体检测试剂盒（胶体金法和免疫层析法），用于检测新冠病毒核心抗原的高灵敏试剂盒等也在陆续研发中。目前IgM抗体检测试剂盒已在山东大学附属山东省胸科医院、山东大学附属济南市传染病医院完成初步临床验证，阳性检出率与临床诊断结果具有高度的符合率，并通过了国家药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心检验，正式进入国家药品监督管理局审批程序。深圳大学深圳大学病毒研究组下设多个课题组，其中：新冠病毒筛查和多种病原体检测快速试剂研发与应用课题组、深圳市第三人民医院和深圳联合医学公司共同推进的呼吸道多项病原体快速检测试剂盒已经研制完成。针对防控场景是疑似患者，能一次性快速解决诊断筛查和鉴别诊断。陕西师范大学陕西师范大学生命科学学院副院长、教育部药用资源与天然药物化学重点实验室主任闫亚平教授团队联合陕西脉元生物科技有限公司基于中国疾病预防控制中心公布的病毒参考基因序列，针对现有市场上新冠病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒的现状，研发并测试成功新型冠状病毒2019-nCoV核酸快速检测试剂盒（恒温扩增法），并向省市部门报备，助力患病人群的筛查和诊断。温州医科大学温州医科大学依托相关国家和省级重点实验室，积极投入科研攻关和产品研发，取得了阶段性的成果。眼视光学和视觉科学省部共建国家重点实验室开展新型冠状病毒核酸检测试剂盒研发，提高检测灵敏度和特异性；研发高通量和全自动机械控制系统（AI），以解决检验科繁琐复杂的工作，有效减少检验过程中存在的感染风险问题，探讨试剂盒对复杂生物样本（如粪便）检测的适用性。已与温医大附属第一、第二医院及相关企业合作进行临床前的测试及优化试验。青岛科技大学青岛科技大学海洋学院马翠萍科研团队长期专注于核酸检测研究。国家新型冠状病毒基因序列公布后，马翠萍科研团队与青岛耐德生物技术有限公司、青岛大学紧密协作进行技术攻坚，在前期技术储备的基础上，仅用3天时间，推出核酸快检解决方案，为国内第一批。沈阳化工大学沈阳化工大学特聘教授尹秀山团队成功研制出“新型冠状病毒核酸检测试剂盒”，已投入科研使用。本次研发为沈阳市科技局会同辽宁省科技厅联合启动的首批冠状病毒感染的肺炎疫情应急科研攻关项目，包括新型冠状病毒的快速检测试剂盒、家用试剂盒及配套产品等，用于疑似病例早期初步筛查。临沂大学临沂大学张兴林教授带领“微生物与宿主健康研究团队”齐心协力进行技术攻坚，联合中拓生物有限公司，以国家疾控中心公布的2019-nCoV基因组序列为基础，成功研制“2019新型冠状病毒核酸检测试剂盒系列产品”。这是一场没有硝烟的战斗疫情当头，义不容辞不计报酬，无论生死无论身处何方无论处境如何危急也请“你”坚定信念，不言放弃加油，武汉！加油，中国！我们的心始终连在一起来源：中华全国学联、中国大学生在线留言爆料欢迎广大网友爆料，无论是校园新鲜事、突发事、烦心事，还是好人好事、暖心事，欢迎文末留言，并附上您的联系方式。我们会保护您的隐私，如有需要将化名采访。反映学生呼声，回应青年诉求，报道校园故事，传播教育好声音，中青网教育在行动！合作电话：010-64098582

合成生物学以传统生物学获得的知识与材料为基础，利用系统生物学手段对其进行定量解析，在工程学以及计算机辅助指导下设计新的生物系统或深度改造原有生物系统。基于这一理念，以微生物为细胞工厂、重构生化合成网络或组装人工代谢途径，可实现重要化学品的生物合成，如青蒿素,、鸦片等。但在实践上尚有以下问题亟待解决：（1）过量表达的异源蛋白造成宿主菌胞内资源浪费，带来生长负担；（2）重构的代谢途径对辅酶和能量需求，或导致宿主细胞自身代谢紊乱；（3）重构代谢通路将改变胞内代谢流向，造成具有毒副作用的代谢物的累积，如生物合成香草醛、间苯三酚时，宿主细胞的耐受性问题成为制约生产的瓶颈。上述问题所造成的代谢负担（Metabolic burden），在微生物生长前期尤为显著，如不经有效解决，将减少目标产物合成，导致胞内代谢流向不均衡，甚至阻滞细胞生长。 香草醛是可应用于食品、医药等领域的重要化合物。在生物合成时，香草醛对宿主菌有毒性，对细胞膜和胞内蛋白具有破坏作用。其抑制毒性在宿主菌生长前期表现尤为显著。以大肠杆菌为宿主细胞合成香草醛的途径之一是以阿魏酸为底物，经阿魏酰辅酶A合成酶（Fcs, trans-feruloyl-CoA synthetase）和烯酰基辅酶A水解酶／醛縮酶（Ech, enoyl-CoA hydratase/aldolase）两步催化完成。唐双焱研究团队通过巧妙筛选调控蛋白识别效应物的特异性，设计构建可不同程度响应底物阿魏酸和产物香草醛累积浓度的动态调控元件，由此调控香草醛合成相关基因（fcs, ech）表达，研究显示受此调控元件控制的代谢通路在生物合成香草醛上比传统的组成型启动子、诱导型启动子及基于群感效应构建的启动子具有显著优势。在此基础上，对启动强度上做精细调控，以期缓解生长前期的代谢负担，增加生长后期代谢活性，最终有效提高香草醛产量。此项工作进一步拓展了蛋白质定向进化手段在代谢工程研究中的应用，为天然产物生物合成途径的设计构建提供了新的思路和调控元件。该研究以“Dynamic control of toxic natural proct biosynthesis by an artificial regulatory circuit”为题，2019年12月20日在线发表于Metabolic Engineering杂志上。中国科学院微生物研究所唐双焱组助理研究员梁朝宁博士为论文第一作者，唐双焱研究员和金建明教授（北京工商大学）为论文共同通讯作者。研究工作得到了国家重点研发计划（2018YFA0900701）和国家自然科学基金面上项目（31970080, 31971337, 31961133016，31971382）的资助。图1 动态调控元件应用于香草醛生物合成原理示意图图2 基于HucR突变体构建的调控元件响应香草醛和阿魏酸图3 本研究调控元件应用于香草醛生物合成与其他元件在香草醛产量的比较论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymben.2019.12.002

8月28日，成都植标化纯生物技术有限公司与四川通世达生物科技有限公司合作组建的天然产物研发中心，在资阳市乐至县挂牌成立。上午10时，天然产物研发中心在四川通世达生物科技有限公司会议室举行签约仪式，并召开座谈会议。资阳市政府副秘书长李志友受分管科技副市长刘廷安的委托，出席签约仪式，并在座谈会上致辞。四川大学教授、博士生导师高平，资阳市科技局副局长张洪波、市经信局副局长范跃平和乐至县委常委、政法委书记、童家发展区管委会党工委书记、管委会主任李兴佐，成都植标化纯生物技术有限公司总经理邓小宽博士，四川通世达生物科技有限公司董事长周定志出席签约仪式并在座谈会上讲话。乐至县委组织部、县委人才办，乐至县经济科技信息化局，乐至县科协、乐至县蚕桑局主要负责人和分管科技负责人，西华大学博士杨文宇，西南医科大学附属医院万闰兰博士，四川通世达生物科技有限公司总经理、硕士研究生周鹏程和该公司高级工程师、高级农艺师、经济师等技术人员等30余人，参加签约仪式和座谈会，通世达生物公司总经理周鹏程主持签约仪式和座谈会。周定志董事长向高平教授颁发了天然产物研发中心首席科学家的聘书，宣布了天然产物研发中心主任、副主任和研究人员名单。参会的市、县领导，市、县部门负责人在会议现场见证了周定志董事长和成都植标化纯生物技术有限公司总经理邓小宽博士的签约仪式，并一道合影留念。与会领导、专家，会后参观了天然产物研发中心，现场了解该研发中心的建设和运行情况。从资阳市科学技术局获悉，四川通世达生物科技有限公司与成都植标化纯生物技术有限公司组织以两家公司主要负责人、四川大学博导高平教授、澳大利亚悉尼大学曾军博士、西华大学杨文宇博士、成都植标化纯生物技术有限公司总经理邓小宽博士、西南医科大学附属医院万闰兰博士和通世达生物公司高级工程师、农艺师、经济师等国内外7所高等院校10余名专家组成天然产物研发中心的成立，是资阳市科技界的一件大事喜事，将提供天然产物的提取、分离、纯化、研发及检验检测和培训等全方面服务，有利于药食两用资源的精深加工和综合开发，有利于推动科技招商项目落实落地，能高效促进科技成果转化，推进食品医药企业的创新发展。（秦健 伍红梅 杨琪瑶）

糖在生命活动中起着举足轻重的作用，不同的糖基可以聚合在一起形成细胞壁等细胞的基本结构，也可以修饰蛋白和不同的小分子化合物，赋予它们不同的特性。糖基化是自然界中普遍存在且十分重要的生命过程。许多重要的生物分子如核酸、多糖、蛋白质、脂质以及次级代谢产物都有糖基化修饰。糖缀合物功能多样，能够参与细胞内信息的储存与转移、维持细胞结构的完整性、介导分子间的识别与信号传导，还与细菌的毒力作用以及化学防卫等相关。在次级代谢中，糖基化往往能够改善微生物天然产物的溶解性、稳定性，增强其生物活性，极大地促进天然产物的成药性。庚糖作为细菌脂多糖LPS的重要组成部分，对革兰氏阴性细菌细胞壁组成、细菌感染和免疫识别至关重要。在细菌天然产物中，至今已经发现100多个含庚糖结构单元的化合物，拥有抗细菌、抗真菌、抗寄生虫、抗肿瘤和抗神经痛等丰富多样的生物活性。结构分析表明庚糖单元不仅可以作为是糖基修饰基团，而且很多天然产物结构中庚糖单元更是核心的骨架结构，这意味着庚糖单元很可能直接决定了天然产物的活性功能。庚糖杀菌素（Septacidin）是革兰氏阳性细菌所产的次级代谢产物，结构中含有L-型吡喃庚糖结构单元，具有抗真菌和抗肿瘤活性，近年来发现还具有诱发细胞免疫原性死亡的活性。这类化合物的衍生物KRN5500已经分别作为抗肿瘤药物和疼痛抑制剂进入临床试验阶段。潮霉素B及其抗性基因是实验室常用的筛选系统。同时，潮霉素B在家禽和家畜饲养中用作抗寄生虫的兽药。在潮霉素B的结构中含有特殊的D-吡喃庚糖结构。陈义华研究组在前期研究中发现了庚糖杀菌素中L-吡喃庚糖合成与革兰氏阴性细菌的初级代谢共享了庚糖合成途径；在潮霉素B生物合成研究中发现了一种全新的ADP-阿卓庚糖。（PNAS，2018，115(11), 2818-2823.）2020年，研究组证明了庚糖杀菌素中N6 -糖基化腺嘌呤结构由特殊的Fe(II)依赖的糖基转移酶SepE催化形成，同时证明SepF是一种新颖的糖苷酶，可水解庚糖杀菌素前体化合物的C-N糖苷键生成中间体SEP-328。有趣的是，糖基转移酶SepE呈现非常罕见的褐色，通过紫外可见光谱和ICP-OES/MS分析发现SepE分子中含有一个二价亚铁离子。点突变分析发现SepE中亚铁离子在AMP结合中起到重要作用。上述研究通过体内敲除、产物结构鉴定和体外酶学实验阐明了庚糖杀菌素生物合成中关键的一步，同时推导了整个合成途径，加深了对L-吡喃庚糖类天然产物生物合成机制的理解。研究成果发表在期刊《Organic Letters》。图1. 庚糖杀菌素生物合成中SepE 和SepF催化生成中间体SEP-328(8)近期，研究组受天然产物权威综述期刊《Natural Procts Reports》邀请撰写的综述《Heptose-containing bacterial natural procts: structures, bioactivities, and biosyntheses》在线发表。该综述以庚糖单元的重要生理意义为出发点，分析了细菌来源的天然产物中的庚糖并将它们按结构分为四类：呋喃型庚糖、 高度还原的吡喃型庚糖、 L-型吡喃庚糖和 D-型吡喃庚糖。按照结构分组，全文描述了至今发现的100多种含有庚糖结构的细菌来源天然产物结构特征和相关的生物活性；归纳了它们的生物合成机制的规律和研究进展，重点阐述了庚糖结构单元的生物合成机制。最后，还简述了细菌初级代谢中庚糖单元的结构特征和生物合成研究进展。糖基单元改变可以显著影响天然产物的药理性质。至今，已有很多通过生物工程的方法改变天然产物糖基单元的成功案例。而这些案例成功的前提都需要深入理解含糖化合物的生物合成机制。在过去的几十年里，关于含庚糖天然产物的结构、活性和生物合成机制已有很多报道。但是，一直以来并没有相关的综述予以总结。该综述系统的总结了相关研究，为含庚糖天然产物的生物合成和合成生物学研究提供了支撑。图2. 重要的含庚糖结构的细菌天然产物关于庚糖杀菌素中N6-糖基化腺嘌呤结构形成机制的解析工作，中国科学院微生物研究所陈义华研究组唐伟博士为第一作者，郭正彦副研究员和陈义华研究员为共同通讯作者。关于含有庚糖结构的细菌天然产物的综述工作，郭正彦副研究员为第一作者，陈义华研究员为论文通讯作者。研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委杰出青年基金和面上项目、以及中国科学院青年创新促进会项目的资助。2020年热文精选1. 杯具了！满满一纸杯热咖啡中，满满的塑料微粒…2. 美英澳科学家《自然医学》再添力证：新冠病毒乃自然进化产物，或有两种起源…3. NEJM：间歇性禁食对健康、衰老和疾病的影响4. 一年内治愈失眠！研究发现：改善睡眠，你或许只需要一条沉重的毯子5. 哈佛新研究：仅12分钟的剧烈运动，能为健康带来巨大的代谢益处6. 第一项人类干预试验：在大自然里“摸爬滚打”28天，足以提高免疫力7. 垃圾食品是“真.垃圾”！它夺走了端粒长度，让人老得更快！8. Cell解谜：不睡觉真的会死！但致死的变化不是发生在大脑，而是肠道…9. 《自然通讯》超大规模研究：血液中铁的水平是健康与衰老的关键！10. 不可思议！科学家一夜之间逆转动物“永久性”脑损伤，还让老年大脑恢复了年轻态…

结构复杂多样的天然产物一直以来都是小分子药物发现的重要来源，尽管天然产物结构丰富多样但其自然来源往往十分有限，难以对其化学性质及生物活性开展深入研究，因此，如何简洁、高效、大量地获得具有特定结构天然产物及其类似物成为天然产物化学合成、生物合成及有机合成方法学的重要研究内容。细胞松弛素是一大类由聚酮和氨基酸杂合而成，结构新颖，活性显著的真菌次生代谢产物。近年来国内植物化学家陆续分离获得了一系列结构复杂多样、具有一定抗肿瘤活性的细胞松弛素类多聚体，吸引了国内外众多合成化学家的关注。2018课题组以仿生邻苯醌[5+2]杂二聚反应为关键反应完成了该家族第一例细胞松弛素三聚体asperchalasine A的全合成 (Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14221-14224)。图1 代表性细胞松弛素多聚体天然产物近日，中国科学院昆明植物研究所天然产物合成化学团队在前期工作基础上，利用生源启发的网络分析策略(Bioinspired Network Analysis)，从epicoccine和asponchalasinB、D片段出发，以邻苯醌[5+2]杂二聚反应，光引发[2+2]环加成串联扩环重排反应，及PMe3介导的MBH类型反应，完成了10余个代表性细胞松弛素多聚体的系列全合成。该工作对揭示细胞松弛素多聚体的生源合成途径和发现新的天然产物、合成策略提供了重要的参考价值，也对进一步药理活性的研究提供了重要基础。图2 细胞松弛素多聚体的汇聚式全合成该工作以“Biosynthetically inspired divergent syntheses of merocytochalasans”为题近期发表在Chem期刊上，博士生龙先文和吴海为共同第一作者，邓军研究员为论文通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金(21871278)，中国科学院西部之光和云南省重点项目等资助。

中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室的研究团队在脂肽糖苷类抗生素Totopotensamides（TPMs）研究中取得新进展，研究成果近期发表于ACS Chemical Biology。博士研究生谭彬和副研究员张庆波为该文章共同第一作者，张长生为通讯作者。脂肽类天然产物是由非核糖体肽（NRPS）和聚酮（PKS）杂合途径合成的一类抗生素，结构中既含有亲水性氨基酸单元，又含有疏水性脂肪链，表现出抗菌、抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性。早在二十世纪五十年代末，以粘菌素（colistin）和多粘菌素B（polymyxin B）为代表的脂肽类抗生素就获得了临床应用；达托霉素（daptomycin）自2003年上市以来，一直被认为是治疗由革兰氏阳性细菌引起的复杂皮肤感染和心内膜炎的最后一道屏障；另外，还有10多种脂肽类抗生素已上市或进入临床研究阶段。因此，脂肽类化合物具有良好的成药性、发展潜力和应用前景。TPM A是从源自南海深海沉积物样品的链霉菌Streptomycespactum SCSIO 02999中分离获得的一个脂肽糖苷类化合物，其结构中包括6个氨基酸（其中两个为非天然氨基酸）和一个含糖基化修饰的独特17碳脂肪链。前期研究中，研究团队通过转录调控策略在深海链霉菌SCSIO 02999中原位激活了TPM A的生物合成基因簇，通过转录调控策略，敲除两个负调控基因（totR3/totR5）和超表达一个正调控基因（totR1），在所获得的工程菌中实现了主产物TPM A的产量提高和一个磺酸化的新产物TPM C的分离鉴定（图1）；在糖基转移酶编码基因totG的基因敲除突变株中获得了苷元TPM B，证明了TotG负责在脂肪链上添加糖基（Organic Letters, 2017, 19, 5697-5700）。后续研究发现，原位激活的TPM A高产工程菌在传代发酵过程中不稳定，极易退化，不利于进行TPM A生物合成研究。研究人员采用细菌人工染色体（BAC）载体克隆表达策略，将TPM A基因簇在模式菌株S.lividans TK64中进行了异源表达，并通过调控基因工程和发酵条件优化使得TPM A的产量提高了约6倍，而且实现了稳定传代。TPM A中含有一个非天然氨基酸4-chloro-6-methyl-5,7-dihydroxyphenylglycine（ClMeDPG），推测其来源于前体3,5-dihydroxyphenylglycine（DPG）。DPG是一类非常重要的非天然氨基酸，是多种具有重要活性的糖肽类抗生素（如balhimycin、chloroeremomycin、vancomycin、ristocetin和teicoplanin等）的结构单元。研究人员通过DPG生物合成基因totC1-totC4的异源表达和氨基转移酶TotC4的体外生化实验阐明了DPG的合成途径，并确定了其绝对构型为S型；此外还通过基因敲除实验证明ClMeDPG生物合成中两个后修饰酶基因totH（卤化酶基因）和totM（甲基转移酶基因）的功能，并通过中间体的水解进一步确定了TPMs中DPG结构单元的绝对构型为S型，从而采用多重手段从多个角度纠正了文献报道中的R构型。但卤化酶TotH和甲基转移酶TotM对所测试的小分子底物没有催化活性。进一步进化树分析表明，TOTH和TOTM可能是在NRPS组装线上对底物行使在线修饰功能。该研究为脂肽类天然产物TPM A的应用和开发奠定了基础，为复杂天然产物绝对构型的确定提供了新的方法和依据。该研究得到国家自然科学基金（21472203）和广东省海洋经济发展专项基金（粤自然资合[2020]032号）的资助，前者支持TPM A的生物合成研究，后者注重TPM A相关的新药候选化合物的规模化制备和成药性评价研究。论文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acschembio.9b00997

糖在生命活动中起着举足轻重的作用，不同的糖基可以聚合在一起形成细胞壁等细胞的基本结构，也可以修饰蛋白和不同的小分子化合物，赋予它们不同的特性。糖基化是自然界中普遍存在且十分重要的生命过程。许多重要的生物分子如核酸、多糖、蛋白质、脂质以及次级代谢产物都有糖基化修饰。糖缀合物功能多样，能够参与细胞内信息的储存与转移、维持细胞结构的完整性、介导分子间的识别与信号传导，还与细菌的毒力作用以及化学防卫等相关。在次级代谢中，糖基化往往能够改善微生物天然产物的溶解性、稳定性，增强其生物活性，极大地促进天然产物的成药性。庚糖作为细菌脂多糖LPS的重要组成部分，对革兰氏阴性细菌细胞壁组成、细菌感染和免疫识别至关重要。在细菌天然产物中，至今已经发现100多个含庚糖结构单元的化合物，拥有抗细菌、抗真菌、抗寄生虫、抗肿瘤和抗神经痛等丰富多样的生物活性。结构分析表明庚糖单元不仅可以作为是糖基修饰基团，而且很多天然产物结构中庚糖单元更是核心的骨架结构，这意味着庚糖单元很可能直接决定了天然产物的活性功能。庚糖杀菌素（Septacidin）是革兰氏阳性细菌所产的次级代谢产物，结构中含有L-型吡喃庚糖结构单元，具有抗真菌和抗肿瘤活性，近年来发现还具有诱发细胞免疫原性死亡的活性。这类化合物的衍生物KRN5500已经分别作为抗肿瘤药物和疼痛抑制剂进入临床试验阶段。潮霉素B及其抗性基因是实验室常用的筛选系统。同时，潮霉素B在家禽和家畜饲养中用作抗寄生虫的兽药。在潮霉素B的结构中含有特殊的D-吡喃庚糖结构。陈义华研究组在前期研究中发现了庚糖杀菌素中L-吡喃庚糖合成与革兰氏阴性细菌的初级代谢共享了庚糖合成途径；在潮霉素B生物合成研究中发现了一种全新的ADP-阿卓庚糖。2020年，研究组证明了庚糖杀菌素中N6-糖基化腺嘌呤结构由特殊的Fe(II)依赖的糖基转移酶SepE催化形成，同时证明SepF是一种新颖的糖苷酶，可水解庚糖杀菌素前体化合物的C-N糖苷键生成中间体SEP-328。有趣的是，糖基转移酶SepE呈现非常罕见的褐色，通过紫外可见光谱和ICP-OES/MS分析发现SepE分子中含有一个二价亚铁离子。点突变分析发现SepE中亚铁离子在AMP结合中起到重要作用。上述研究通过体内敲除、产物结构鉴定和体外酶学实验阐明了庚糖杀菌素生物合成中关键的一步，同时推导了整个合成途径，加深了对L-吡喃庚糖类天然产物生物合成机制的理解。研究成果发表在期刊《Organic Letters》。图1. 庚糖杀菌素生物合成中SepE 和SepF催化生成中间体SEP-328(8)近期，研究组受天然产物权威综述期刊《Natural Procts Reports》邀请撰写的综述《Heptose-containing bacterial natural procts: structures, bioactivities, and biosyntheses》在线发表。该综述以庚糖单元的重要生理意义为出发点，分析了细菌来源的天然产物中的庚糖并将它们按结构分为四类：呋喃型庚糖、 高度还原的吡喃型庚糖、 L-型吡喃庚糖和 D-型吡喃庚糖。按照结构分组，全文描述了至今发现的100多种含有庚糖结构的细菌来源天然产物结构特征和相关的生物活性；归纳了它们的生物合成机制的规律和研究进展，重点阐述了庚糖结构单元的生物合成机制。最后，还简述了细菌初级代谢中庚糖单元的结构特征和生物合成研究进展。糖基单元改变可以显著影响天然产物的药理性质。至今，已有很多通过生物工程的方法改变天然产物糖基单元的成功案例。而这些案例成功的前提都需要深入理解含糖化合物的生物合成机制。在过去的几十年里，关于含庚糖天然产物的结构、活性和生物合成机制已有很多报道。但是，一直以来并没有相关的综述予以总结。该综述系统的总结了相关研究，为含庚糖天然产物的生物合成和合成生物学研究提供了支撑。图2. 重要的含庚糖结构的细菌天然产物关于庚糖杀菌素中N6-糖基化腺嘌呤结构形成机制的解析工作，中国科学院微生物研究所陈义华研究组唐伟博士为第一作者，郭正彦副研究员和陈义华研究员为共同通讯作者。关于含有庚糖结构的细菌天然产物的综述工作，郭正彦副研究员为第一作者，陈义华研究员为论文通讯作者。研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委杰出青年基金和面上项目、以及中国科学院青年创新促进会项目的资助。