昆明化学研究

糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤后影响人类健康的第三大疾病，全世界患者高达4.63亿，其中90%以上为2型糖尿病。糖尿病的临床治疗药物主要包括胰岛素类和口服降糖药物，然而因低血糖风险和各种副作用，亟需研发结构类型多样、作用于不同靶标的新型降血糖药物。 草果为姜科（Zingiberaceae）豆蔻属（Amomum）多年生草本植物草果（A. tsao-ko）的干燥成熟果实，是著名中药和传统香料，入药具有燥湿温中，截疟和祛痰等功效，市场年需求量在6000吨以上，因此对草果开展深入研究对促进中药产业的发展具有重要的意义。 中国科学院昆明植物研究所天然药物新药研发团队陈纪军研究组在天然源抗糖尿病药物挖掘过程中，首次发现草果提取物能显著降低db/db小鼠的空腹血糖和随机血糖，且对小鼠摄食量、体重无明显影响。该研究以活性筛选和LCMS分析为导向，围绕与糖尿病密切相关的靶点—α-葡萄糖苷酶、蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）等，系统开展了草果降血糖活性成分研究，从活性部位发现了2,6-环氧二芳基庚烷、链状二芳基庚烷、黄烷醇-脂肪醇杂合体、黄烷醇-单萜杂合体、黄烷醇二聚体等5类结构类型多样的化合物115个，其中新化合物66个，丰富了草果的化学成分。发现78个化合物对α-葡萄糖苷酶具有抑制活性，IC50值在5.2~248.0 μM之间（阿卡波糖：213.0 μM），特别是tsaokoflavanols A、B、F、K和R的活性最为显著，IC50值分别为9.0、7.7、5.6、5.2和6.3 μM，是阳性药物的24~40倍。18个化合物对PTP1B具有抑制活性，IC50值在56.4~359.4 μM之间（苏拉明钠：200.0 μM），其中tsaokoflavanols F、J~L和S的活性最为明显，IC50值分别为56.4、73.0、75.1、80.4和69.8 μM，是阳性药物的2~4倍，而对TCPTP抑制活性较弱或无抑制活性，表明对PTP1B和TCPTP具有选择性。结构新颖的黄烷醇-脂肪醇/单萜杂合体对α-葡萄糖苷酶和PTP1B均具有较好的抑制作用，是糖尿病靶标双重抑制剂。 研究组建立了在线降血糖活性筛选与LCMS相结合的新颖活性化合物的导向分离方法，首次得到新颖的黄烷醇-单萜杂合体tsaokols A（1）和B（2），建立了该类化合物ESI-MS负离子模式下的快速识别方法。 本研究深入地研究草果的化学成分，揭示了二芳基庚烷和黄烷醇及其杂合体是草果主要降血糖活性成分，特别是新颖的黄烷醇-脂肪醇/单萜杂合体具有PTP1B/TCPTP选择性抑制活性，同时具有PTP1B和α-葡萄糖苷酶双重抑制活性，是迄今对草果化学成分最为系统的研究。该研究不但为新型降血糖先导分子的发现提供了化学和药理学依据，而且为拓宽草果的新用途提供了重要科学依据。 上述研究成果在本领域著名期刊J Agric Food Chem（2020, 68, 11434）、Ind Crop Prod（2020, DOI: 10.1016/j.indcrop.2020.112908）、Bioorg Chem（2020, 96, 103638）、Chin Chem Lett（2020, DOI: 10.1016/j.cclet.2020.08.050）和Phytochemistry（2020, 177, 112418）上发表，申请中国发明专利4项（申请号202010913172.3、202010551062.7、201911265489.4、201911265470.X）。中国科学院昆明植物研究所何小凤博士为论文的第一作者，陈纪军研究员和耿长安副研究员分别为论文的通讯作者。该研究得到云南省万人计划科技领军人才、云南省万人计划青年拔尖人才、云南省优秀青年基金和云南省中青年学术和技术后备人才等项目的支持。

糖类化合物是生命的三大基础物质之一，在许多生命过程中扮演着重要的角色，如，细菌和病毒的感染，细胞生长和增殖，免疫反应等等。从自然界中分离提取纯的和结构均一的糖类化合物是一项非常艰巨的工作。化学合成是一种有效的和可规模化的方法来得到纯的和结构确定的糖类化合物，从而可以深入研究其功能和发展新的治疗药物。然而，由于糖类化合物合成中的区域和立体选择性问题，高效化学合成长的，含有许多1，2-顺式糖苷键，糖单元超过10的糖类化合物的例子还非常稀少。因此，发展合成策略来实现该类化合物的高效合成依然非常重要，也是化学合成中一直长期存在的挑战性问题。中国科学院昆明植物研究所天然产物合成化学团队肖国志课题组主要从以下两方面开展糖化学合成研究工作：（1）发展糖化学合成的新方法和新策略；（2）对具有重要生物活性的糖类天然产物进行化学合成和生物活性研究。2019年，该课题组报道了基于俞氏糖苷化反应的正交一锅糖苷化反应新策略（Org. Lett.2019, 21, 2335），并应用该新策略实现了具有强效抗糖尿病作用番石榴多糖的19糖的首次化学全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7576)。2020年初，该课题组发展了一种基于糖基邻1-苯基烯基苯甲酸酯（PVB）给体同时适用于氧苷和核苷高效合成的糖苷化反应新方法（Nat. Commun. 2020, 11, 405）。2021年初，该课题组首次发展了基于糖基PVB给体同时适用于氧苷和核苷的一锅糖苷化反应糖组装新策略，并应用于TMG-chitotriomycin，糖脂寡糖和核苷抗生素Capuramycin的高效合成中（Chem. Sci. 2021, DOI: 10.1039/D0SC06815B)。最近，该课题组完成了霍山石斛多糖11糖和龙眼多糖a-葡萄糖苷高达30糖的首次化学全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202103826）。该课题组在进行立体选择性构建1，2-顺式的葡萄糖糖苷键的反应优化中，意外地发现，6-O-乙酰丙酰基保护的葡萄糖给体要比6-O-乙酰基或苯甲酰基保护的给体得到更好的立体选择性（a:b> 20:1）。为了理解乙酰丙酰基比乙酰基或苯甲酰基具有更好立体选择性的原因，该课题组和山东大学陆刚教授团队合作，进行密度泛函理论（DFT）计算，解释了得到更好的立体选择性原因。随后，该课题组考察了底物适用范围。发现，多种脂肪伯醇，糖环上伯醇和仲醇，胆固醇都可以高立体选择性的构建1，2-顺式的葡萄糖糖苷键。进一步，该课题组应用该策略实现了具有免疫活性的分支的霍山石斛11糖和具有抗癌活性的线性的龙眼a-葡萄糖苷含有高达30个1，2-顺式的葡萄糖糖苷键的高立体选择性首次化学全合成。该研究成果最近以“Merging reagent molation and remote anchimeric assistance for glycosylation: highly stereoselective synthesis of a-glycans up to a 30-mer”为题，发表于国际权威期刊《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202103826）。该工作的第一作者为张云琴博士研究生，通讯作者为肖国志研究员和陆刚教授。论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202103826

糖类化合物是生命的三大基础物质之一，在许多生命过程中扮演着重要的角色，如，细菌和病毒的感染，细胞生长和增殖，免疫反应等等。与通过基因调控的生物合成蛋白质和脱氧核糖核酸（DNA）相比，糖类化合物的生物合成不是基因调控的，而是在内质网和高尔基体中通过逐步的和酶的后翻译修饰的过程，从而导致了糖类化合物的非均一性和极其多样的结构。从自然界中分离提取纯的和结构均一的糖类化合物是一项非常艰巨的工作。化学合成是一种有效的和可规模化的方法来得到纯的和结构确定的糖类化合物，从而可以深入研究其功能和发展新的治疗药物。此外，核苷也是一类非常重要的生物分子，在许多细胞过程中，如，酶代谢和调控，细胞信号传导，DNA和RNA合成，起到非常关键的作用。核苷类天然产物和类似物往往具有很强的抗癌、抗病毒和抗细菌的活性。高效合成核苷类化合物可以加速开发抗癌和抗病毒治疗药物、DNA测序和理解它们的作用机制。然而，由于糖类化合物合成中的区域和立体选择性问题，核苷类化合物合成中核碱基低溶解性和弱亲核性问题，如何实现高效合成糖类和核苷类化合物依然是一个挑战性的问题。中国科学院昆明植物研究所天然产物合成化学团队肖国志课题组主要从以下两方面开展糖化学合成研究工作：（1）发展糖化学合成的新方法和新策略；（2）对具有重要生物活性的糖类天然产物进行化学合成和生物活性研究。2020年，该课题组报道了可以适用于氧苷和核苷高效合成基于糖基邻1-苯基烯基苯甲酸酯(PVB)的糖苷化反应新方法（Nat. Commun. 2020,11,405），并应用该课题组发展的基于俞氏糖苷化反应一锅糖苷化反应新策略实现了具有强效抗糖尿病作用的番石榴多糖19糖首次全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7576; Org. Lett. 2019, 21, 2335）。最近，该课题组首次报道了同时适用于氧苷和核苷基于糖基PVB的一锅糖苷化反应糖组装新策略。并且，应用该糖组装新策略实现了具有抗结核病活性的核苷抗生素capuramycin的全合成，具有杀真菌和杀虫活性的TMG-chitotriomycin和重要的内共生脂质几丁寡糖(lipochitooligosaccharides)的一锅法形式合成。该合成路线代表了合成该类分子的最直接和高效的路线之一。此研究成果最近发表于英国皇家化学会旗舰期刊《化学科学》上（Chem. Sci. 2021, DOI: 10.1039/D0SC06815B)。此研究成果第一作者为何海清博士和徐丽丽硕士研究生。点击“阅读原文”查看文章链接。

1998年，唐有祺在家中。图片为资料图片图片为资料图片1996年，唐有祺（左一）与来鲁华（右一）、曹傲能（左二）等青年教师在实验室。图片为资料图片【大家】学人小传唐有祺，1920年7月生，上海市南汇县人，中国科学院院士，化学家，教育家，北京大学化学与分子工程学院教授。历任国家教委科技委主任，全国政协常委，国务院学位委员会委员，国务院学科评议组成员，九三学社中央委员。他是我国晶体化学的奠基人，倡导了化学生物学在中国的发展，又融会贯通晶体化学与功能材料研究，在国际上开拓了分子工程学。他以期颐之身，见证了中国从积贫积弱走向繁荣昌盛的百年进程——在美求学一切顺利时，他放弃大好前程，毅然回到百废待兴的祖国；在遭逢政治风雨时，他处变不惊，以非凡的定力潜心著书，抓住一切机会为国家建设服务；在“化学消亡论”甚嚣尘上之际，他超越自我，为全中国的化学人仗义执言；在高校科技工作受到市场经济冲击时，他奔走疾呼，为建设稳定的科技队伍布局谋篇。他宛如一面坚实的盾牌，护佑着中国化学和中国科学安然度过风风雨雨；他宛如一座巍峨的高山，在国际晶体学界，为中国竖起伟岸的丰碑；他宛如一片肥沃的土地，滋养了一代代科学儿女。他就是中国科学院院士、化学家、教育家、《物理化学学报》创刊主编、北京大学物理化学研究所创所所长、北京分子动态与稳态结构国家重点实验室首任主任、北京大学化学与分子工程学院教授唐有祺先生。乱世求学1920年7月11日，唐有祺出生于上海市南汇县新场镇的一户小康人家，5岁时进入新场小学接受正规教育，1931年到南汇县读初中，1934年以优异成绩考入当时办学理念非常先进的上海中学。1937年，唐有祺高中毕业，考入同济大学。时逢抗日战争全面爆发，同济大学不得已五易校址，辗转9省市。颠沛流离的大学生活，饱受战乱的故土山河，在青年唐有祺心中涂下了最暗的底色，使得后来的他无论遭逢多大变故，内心从来都有希望的光明耀亮。1942年，唐有祺大学毕业，此时的中华大地满目疮痍。唐有祺一心希望利用自己的知识、理论和技能，开发中国特色资源来服务国家。他先后到昆明的兵工厂、重庆渝鑫钢铁厂工作。后来，又专门从事做电机和变压器的矽钢替代品——电解铁片研究。为此，唐有祺放弃了已经考上的中央大学研究生学业。几个月后，赴美选拔考试传来好消息，唐有祺获得化工专业的唯一一个留学名额，但他又搁置了这个绝佳的进修机会。但大学毕业后从事实业工作的经历让唐有祺意识到，只有提高学识才能在技术方面作出突破。因此，抗日战争胜利后，他决定赴美留学。1946年8月，唐有祺抵达美国。凭着自己对物理和化学的浓厚兴趣及在这两方面的扎实基础，他被国际著名晶体化学家、加州理工学院诺贝尔化学奖获得者鲍林教授收入门下，攻读博士学位。在鲍林门下，唐有祺不但掌握了此前从未接触过的仪器设计及搭建技能，还利用高超的数学技巧，在自己搭建的仪器上顺利解决了导师交给他的两个具有挑战性的前沿问题。1950年7月，唐有祺博士毕业。因对唐有祺能力的期许，鲍林把国际上刚刚兴起的用X射线解析蛋白质结构的重任交给了他，让他以博士后的身份继续从事研究工作。自此，唐有祺成为国际上首批接触蛋白质晶体学及分子生物学的少数学者之一，为他后来在中国倡导化学生物学奠定了坚实的基础。云天燕归正当唐有祺的蛋白质晶体研究进展日益顺利，有望获得重大成果之时，国际形势发生重大变化。1949年10月1日，新中国成立，百废待兴的中华大地急需各行各业人才。1951年春，唐有祺毅然决定，中断研究，设法回国。尽管爱才心切的鲍林万般不舍，但热爱和平的导师还是利用1951年7月国际晶体学会在瑞典斯德哥尔摩召开第二届大会之机，帮助唐有祺获得了离开美国赴瑞典的签证。1951年5月，唐有祺拿着这张离开美国的门票登上了横渡大西洋的客轮。此后，历时3个月，他陆续突破英、法的签证封锁，于在1951年8月回到阔别5年的祖国。1951年9月，唐有祺开始执教清华大学化学系，开设“分子结构和化学键本质”这门中国从未有过的新课，将结构化学与化学键方面的最新理论和方法介绍到国内。这是唐有祺对晶体化学、结构化学在中国启蒙的第一步。1952年，全国范围内院系调整，唐有祺跟随黄子卿先生迁入北京大学化学系。此后的半个多世纪，唐有祺的生活和命运与北京大学紧密相连。为尽快建立起中国晶体化学的研究体系，唐有祺不仅在北京大学开课，系统培养学生，还在全国范围内开设师资培训班，推动晶体化学在全国综合大学的普及。他在“结晶化学”课堂上使用的讲义，经几次试用后，受教育部委托，于1957年11月正式在高等教育出版社出版。《结晶化学》成为我国学者自己编写的第一批高等学校新教材。1958年，唐有祺又在北京大学化学系开设“物质结构”一课，主要讲授分子结构和化学键本质，以及量子力学基础和研究分子结构的方法和原理，依然是自己编写讲义。此时的中国，结构化学人才奇缺。1955年，受X射线晶体学研究前辈陆学善先生的邀请，唐有祺到当时的中国科学院应用物理所（现物理研究所）兼职，筹组单晶结构分析工作。1956年，中国科学院化学研究所成立。唐有祺又应邀筹组化学所的结构化学研究工作。唐有祺一心想建立中国自己的结构化学研究体系，他利用在三家单位兼职的有利条件，和陆学善先生等一道将北京大学、中国科学院物理所、中国科学院化学所的人力和物力结合在一起，建成了新中国首个X射线结构测定实验室。凭借师从鲍林期间打下的扎实基础，唐有祺带领研究人员，硬是在严峻的条件下开启了中国的结构化学研究，为新中国培养出一批结构化学人才，更为我国后续解决猪胰岛素晶体结构奠定了基础。初心不改正当唐有祺倾尽满腔热情大力推动中国结构化学教育与研究之际，漫长的政治运动剥夺了他从事研究的权利，但他始终初心不改，寻找一切时机从事科学研究工作。1965年，历经六年零九个月的协作研究，我国科学家在世界上首次人工合成了结晶胰岛素。1966年4月，国家科委主持召开人工合成胰岛素研究成果鉴定会。参加会议的唐有祺敏锐地提议，接下来应该刻不容缓地用X射线衍射的方法测定胰岛素的空间结构，为研究蛋白质结构与功能的关系打开一个缺口。唐有祺有理有据的建议被会议采纳，他也因此被推举为胰岛素晶体结构测定的学术带头人。然而，在后来的政治运动中，唐有祺被排除在研究队伍之外。但因包括唐有祺培养的学生在内的一大批北京大学教师仍然在研究队伍中，心系胰岛素结构解析的他仍得以在幕后指挥大方向。1971年“七一”前夕，猪胰岛素的晶体结构测定全面完成，消息一出，震惊世界。这为唐有祺在改革开放后推动中国顺利加入国际晶体学会起到了巨大的推动作用。在无法做研究的日子里，唐有祺便以非凡的毅力整理自己上课用的讲义，撰写著作。1963年10月，他完成书稿《统计力学及其在物理化学中的应用》，并于1964年由科学出版社出版。这部学术著作首次将统计力学介绍到中国化学界，为中国化学的纵深发展起到了奠基作用。1988年，《统计力学及其在物理化学中的应用》获全国高校优秀教材奖。1968年冬，唐有祺专心整理《对称性原理》讲义，形成《对称性原理》上、下两部书稿，由科学出版社分别在1977年、1979年以一、二分册的形式出版。这本书被日本高分子学界推荐为重要化学参考书。2012年，《统计力学及其在物理化学中的应用》《对称性原理》双双入选《北京大学百年化学经典》，并再版发行。除了这些与专业相关的学术著作，唐有祺还把“文革”期间给工农兵学员讲课用的讲义进行了修订，1973年9月形成《化学动力学和反应器原理》一书，1974年11月由科学出版社出版，1979年12月第二次印刷。《化学动力学和反应器原理》首次深入浅出地将宏观动力学与反应器原理的精髓介绍给国内化学工作者，对后来我国研制高效聚乙烯、氧氯化和环氧乙烷催化剂等起到了重要的指导作用。在著书立说的同时，唐有祺也一直密切关注国家科技的发展。1974年，石化部决定研制环氧乙烷银催化剂，与进口的环氧乙烷设备配套使用。这在“文革”的背景下是极难得的科研机会。唐有祺和他的学生林炳雄一起，经过多番努力，终于争取到与引进装置相配套的“环氧乙烷银催化剂”的部分研制任务。在从事引进装置配套催化剂研究时，唐有祺通过计算推断，若TiCl3在载体表面分布成单分子层，暴露在表面的活性组分就会增高三个数量级，催化效率提升1000倍。后来，他和谢有畅及其他同事利用X射线衍射法证实，研磨后的氧化物和盐类可以在远低于熔点的情况下，在载体表面自发单层分散。鉴于自发单层分散原理的重大科学贡献及其巨大的应用价值，1987年，国家教委为唐有祺的科研团队授予科技进步一等奖。在此基础上，谢有畅的课题组得到了对CO有极高吸附容量和选择性的高效吸附剂，解决了低成本从半水煤气等原料中分离高纯CO的难题，为中国煤化工的发展提供了重要的技术基础。目前基于自发单层分散发展而来的一氧化碳变压吸附分离装置已经实现投产，年均产值数亿元。科学拓荒1978年，中华大地迎来了科学的春天，以唐有祺为负责人的北京大学物质结构研究室得以重整旗鼓。唐有祺开创性地提出蛋白质结构与功能设计这一新的研究方向。如今，这一方向已经成为蛋白质结构研究以及新药设计的前沿领域。对生物学体悟颇深的唐有祺意识到，进入分子水平的化学将在生物学的发展中发挥巨大作用。因此，他高瞻远瞩地在中国倡导化学生物学,积极组织“生命过程中的重要的化学问题研究”攀登项目，并出任首席科学家。中国科学院有机化学研究所、感光化学研究所、细胞所、复旦大学遗传所、吉林大学、北京医科大学药学院（现北京大学药学院）等单位都加入到该项目中。在唐有祺的倡导下，化学生物学从化学方面为中国生命科学的研究和发展开创了新局面，同时也为化学的推陈出新提供了动力。“文革”期间面向不同学生群体讲课的经历及单层分散理论的发现，让唐有祺深深体会到，物质的结构与性能之间有着重要的联系，这让他对传统化学从大量分子中筛选出功能分子的做法进行了反思。1978年，在全国科学大会召开前夕，唐有祺在《现代科学技术简述》中将长久以来的思考首次以“分子工程学”的形式见诸文字。为推进分子工程学研究，他先后完成《分子工程学刍议》和《国家“八五”基础研究重大项目建议书》，确立了建设分子工程学学科的目标和做法。在唐有祺的设计下，1992年，北京大学作为主持单位，联合吉林大学、南京大学、复旦大学、山东大学、中国科学院化学研究所等，在“功能体系的分子工程学研究”攀登项目牵引下，于全国范围内分片建设分子工程学，一大批科研人才得以成长起来。如今，这门唐有祺在古稀之年倡导的学科，正成为世界化学、材料、生物等学科共同的前沿。心怀大爱唐有祺的心中始终有一幅宏大的科学图景，那就是中华民族的伟大复兴。因此，在关键时刻，他永远超越自我，勇于担当。“文革”结束后，被禁锢太久的科学界活跃起来。1977年，我国社会仍存在这样一种误解，认为从现代科学技术体系的观点来讲，基础学科只有物理和数学，化学应该隶属于物理学。化学界人士深刻意识到这一论调对于我国化学学科、化学工业的危害，但大家都不敢在公开场合正式发表意见。直至在中国化学会举办的论文报告会上，唐有祺首次直面这一言论，做了振聋发聩的发言，在社会上产生了强烈反响，才确保了化学学科的独立性。1997年，科技界再度流行起“化学消亡论”，当时草拟的《国家重点基础研究发展纲要》中，准备把化学从大学科中撤销，作为物理学科的从属。紧急关头，唐有祺联合曾与他同船赴美的唐敖庆，给中央有关领导同志写信，力陈化学学科在我国国民经济发展和人民生活中不可取代的意义和作用。在两人的联手倡导下，化学界同人齐心协力，终于在科技部正式实施的《国家重点基础研究发展规划》中，恢复了化学作为基础学科的独立地位。化学学科的生命再次得以保全。新中国成立后，由于多种原因，中国科学的国际交流一度急剧缩减乃至中断。唐有祺深知，中国科学只有充分利用国内外优质资源，才能提高自身的学术起点，形成具有国际竞争能力的科研队伍。因此，“文革”刚一结束，他就开始积极推动中国科学的国际交流。唐有祺积极率团出访，为教师、学生争取到许多赴外交流学习的机会。其中，具有划时代意义的是在1978年，他推动中国加入国际晶体学会，以及在1987年—1990年间展现出卓越的外交智慧，战胜超级大国的三次挑战，首次为中国争取到1993年国际晶体学联合会大会的举办权，开创了中国举办大规模国际会议的先河。高瞻远瞩在推动中国科学走向世界的同时，唐有祺意识到，必须将现有研究力量整合起来，才有可能加快前进的步伐。为此，他先后向国家提议，整合北京大学物理化学专业的相关学科，成立北京大学物理化学研究所，以及整合北京大学与中国科学院化学研究所的结构化学研究力量，成立北京分子动态和稳态结构化学国家重点实验室。1984年，北京大学物理化学研究所正式成立，唐有祺担任所长。这是中国高校第一个专门的物理化学研究机构。此后短短几年间，研究所取得了一系列重要研究成果，获得国家教委科学技术一等奖4项，二等奖2项；获国家自然科学二等奖2项，3等奖1项；获国家技术发明二等奖1项。而北京分子动态和稳态结构化学国家重点实验室则通过设立开放基金，为全国化学人搭建研究平台。30多年来，重点实验室培养出的科研人才已遍布全国各地，有力地推动了中国科学的健康发展。1990年至1997年，唐有祺连续担任国家教委科技委主任一职。然而这一时期，我国大批科研人才流向国外或高薪部门，刚刚复苏的中国科学还没有偿尽人才断层的历史旧债，又遭逢新的危机。为此，唐有祺组织科技委专家讨论如何尽快培养和造就年轻学科带头人与骨干的问题。1993年2月、4月和10月，他分别致信中央领导同志，反映科技委专家们提出的在国家层面设立“跨世纪人才工程”的建议及方案。在唐有祺锲而不舍的推动下，1993年10月，国家教委正式发布《跨世纪优秀人才计划》。这项创新之举开创了中国科学在培养高层次学科带头人和骨干力量的先河。之后，国家和有关部门又陆续实施《国家杰出青年科学基金》等人才培养计划，大大推动了中国科学带头人与骨干人才的培养工作。北京大学前校长林建华教授说：“很少有人能像唐有祺先生那样，为一个国家的众多学术领域留下如此深刻的印迹。为中国晶体学和结构化学奠定基础，开拓分子工程学，推动化学生物学。他的远见与睿智，给人以平和，给人以力量。”今年恰逢唐先生百岁寿辰，我们谨以此文梳理先生的科学人生，致敬先生为中国化学和中国科学事业作出的杰出贡献，并衷心祝愿先生身体健康，松鹤长春！作者：来鲁华，北京大学化学与分子工程学院教授，物理化学研究所所长，教育部长江学者特聘教授；刘忠范，北京大学化学与分子工程学院教授，北京石墨烯研究院院长，中国科学院院士，九三学社北京市主委，九三学社中央副主席。

结构新颖、活性多样的天然产物是发掘小分子药物先导化合物的不竭源泉。然而，复杂天然产物的构型确证难及含量过低的问题，成为了其向新颖先导化合物不断推进的主要瓶颈。唇形科（Lamiaceae）香茶菜属（Isodon）植物是我国重要的药用植物类群之一，在民间广泛使用，具有清热解毒、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。中国科学院昆明植物研究所重要类群植物化学及功能研究团队普诺·白玛丹增研究组一直致力于该属植物中新颖先导化合物的发现与创新药物研发。近十年来，研究组对香茶菜属形态特异种——帚状香茶菜（Isodon scoparius）开展了系统性的研究，取得了系列原创性研究成果：a）发现了新颖重排对映-海里曼烷型二萜scopariusins A–C（Org. Lett., 2013,15, 314-317）；b）发现了具有较好免疫抑制活性且分子中含有不对称环丁烷片段的新颖杂二萜scopariusic acid（Org. Lett., 2013,15, 4446-4449）；c）发现了具有不对称环丁烷片段的新颖杂二萜scopariusicides A和B，并完成scopariusicide A的仿生合成（Org. Lett., 2015,17, 6062-6065）。2012年，研究组首次从帚状香茶菜中发现了一个具有新颖6/6/4全碳骨架的杂二萜(-)-isoscopariusin A，其对T淋巴细胞具有显著的免疫抑制活性 （IC50 = 0.36uM）。然而，由于该样品为油状物，无法获得理想的晶型，导致难以通过X-射线单晶衍射分析来确证其绝对构型；同时，由于该样品在植物体内含量极低，难以满足开展更为深入药理学研究的需求。为解决以上问题，研究组从2015年起对其开展了化学合成研究，先后发展了两代合成路线，以商业可得的香紫苏内酯为起始原料，实现了12步克级合成（图1）。其中的关键反应涉及：a) 以钴催化的烯烃异构化反应制备三取代烯烃；b) 基于烯酮亚胺盐的分子间[2 + 2]环加反应立体选择性地合成a-芳基取代的环丁酮中间体；c) 进一步通过面选择性同系化反应构建了全取代的环丁烷骨架；d) 分别通过镍催化的交叉偶联和碳二亚胺介导的酯化反应进行侧链组装。以上研究工作，不仅实现了该类新颖杂二萜的克级合成，确定了目标分子的绝对构型，同时也为免疫抑制活性先导化合物的挖掘奠定了坚实的研究基础。近日，相关研究成果以“(-)-Isoscopariusin A, a Naturally Occurring Immunosuppressive Meroditerpenoid: Structure Elucidation and Scalable Chemical Synthesis”为题在国际著名期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie Internal Edition）上发表（2021年3月8日在线），并入选封面文章（Front Cover，图2）。中科院昆明植物研究所（KIB，CAS）为第一通讯单位，颜秉超博士（KIB）和周敏博士（KIB）为共同第一作者，普诺·白玛丹增研究员和中科院上海有机所李昂研究员为共同通讯作者。本研究工作得到了科技部第二次青藏高原综合科学考察研究项目（2019QZKK0502），NSFC-云南联合基金项目（U2002221），国家自然科学基金（81673329、21931014和22007089）等项目的联合资助。感谢中科院上海药物所左建平研究组在药理活性筛选方面给予的支持，以及香格里拉市杨江泉先生在样品采集方面给予的帮助。图1帚状香茶菜中具有免疫抑制活性的新颖杂二萜(-)-isoscopariusin A的分离、鉴定和合成图2文章封面2020年热文精选1. 杯具了！满满一纸杯热咖啡中，满满的塑料微粒…2. 美英澳科学家《自然医学》再添力证：新冠病毒乃自然进化产物，或有两种起源…3. NEJM：间歇性禁食对健康、衰老和疾病的影响4. 一年内治愈失眠！研究发现：改善睡眠，你或许只需要一条沉重的毯子5. 哈佛新研究：仅12分钟的剧烈运动，能为健康带来巨大的代谢益处6. 第一项人类干预试验：在大自然里“摸爬滚打”28天，足以提高免疫力7. 垃圾食品是“真.垃圾”！它夺走了端粒长度，让人老得更快！8. Cell解谜：不睡觉真的会死！但致死的变化不是发生在大脑，而是肠道…9. 《自然通讯》超大规模研究：血液中铁的水平是健康与衰老的关键！10. 不可思议！科学家一夜之间逆转动物“永久性”脑损伤，还让老年大脑恢复了年轻态…

结构新颖、活性多样的天然产物是发掘小分子药物先导化合物的不竭源泉。然而，复杂天然产物的构型确证难及含量过低的问题，成为了其向新颖先导化合物不断推进的主要瓶颈。唇形科（Lamiaceae）香茶菜属（Isodon）植物是我国重要的药用植物类群之一，在民间广泛使用，具有清热解毒、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。中国科学院昆明植物研究所重要类群植物化学及功能研究团队普诺·白玛丹增研究组一直致力于该属植物中新颖先导化合物的发现与创新药物研发。 近十年来，研究组对香茶菜属形态特异种——帚状香茶菜（Isodon scoparius）开展了系统性的研究，取得了系列原创性研究成果：a）发现了新颖重排对映-海里曼烷型二萜scopariusins A–C（Org. Lett., 2013, 15, 314-317）；b）发现了具有较好免疫抑制活性且分子中含有不对称环丁烷片段的新颖杂二萜scopariusic acid（Org. Lett., 2013, 15, 4446-4449）；c）发现了具有不对称环丁烷片段的新颖杂二萜scopariusicides A和B，并完成scopariusicide A的仿生合成（Org. Lett., 2015, 17, 6062-6065）。 2012年，研究组首次从帚状香茶菜中发现了一个具有新颖6/6/4全碳骨架的杂二萜(-)-isoscopariusin A，其对T淋巴细胞具有显著的免疫抑制活性 （IC50 = 0.36 uM）。然而，由于该样品为油状物，无法获得理想的晶型，导致难以通过X-射线单晶衍射分析来确证其绝对构型；同时，由于该样品在植物体内含量极低，难以满足开展更为深入药理学研究的需求。 为解决以上问题，研究组从2015年起对其开展了化学合成研究，先后发展了两代合成路线，以商业可得的香紫苏内酯为起始原料，实现了12步克级合成（图1）。其中的关键反应涉及：a) 以钴催化的烯烃异构化反应制备三取代烯烃；b) 基于烯酮亚胺盐的分子间[2 + 2]环加反应立体选择性地合成a-芳基取代的环丁酮中间体；c) 进一步通过面选择性同系化反应构建了全取代的环丁烷骨架；d) 分别通过镍催化的交叉偶联和碳二亚胺介导的酯化反应进行侧链组装。以上研究工作，不仅实现了该类新颖杂二萜的克级合成，确定了目标分子的绝对构型，同时也为免疫抑制活性先导化合物的挖掘奠定了坚实的研究基础。 近日，相关研究成果以“(-)-Isoscopariusin A, a Naturally Occurring Immunosuppressive Meroditerpenoid: Structure Elucidation and Scalable Chemical Synthesis”为题在国际著名期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie InternalEdition）上发表（2021年3月8日在线），并入选封面文章（Front Cover，图2）。中科院昆明植物研究所（KIB，CAS）为第一通讯单位，颜秉超博士（KIB）和周敏博士（KIB）为共同第一作者，普诺·白玛丹增研究员和中科院上海有机所李昂研究员为共同通讯作者。 本研究工作得到了科技部第二次青藏高原综合科学考察研究项目（2019QZKK0502），NSFC-云南联合基金项目（U2002221），国家自然科学基金（81673329、21931014和22007089）等项目的联合资助。感谢中科院上海药物所左建平研究组在药理活性筛选方面给予的支持，以及香格里拉市杨江泉先生在样品采集方面给予的帮助。图1帚状香茶菜中具有免疫抑制活性的新颖杂二萜(-)-isoscopariusin A的分离、鉴定和合成图2 文章封面

上一篇我们说到了华罗庚，这一篇我们主要要说的是曾昭抡。说曾昭抡之前我们先说这么几位人物。杨振宁虽然说是物理系毕业的，但他在刚刚进入西南联大的时候是属于化学系的。当时西南联大那种恶劣的的条件，必然也会影响到化学系的正常运作。杨石先被选为系主任。后来有学生说是因为他具有大将风范，在面临经费短缺，设备简陋等困难时，在杨石先组织化学系全体的师生齐心协力，在1939年的时候就把所有的物理化学的实验室简单的建立了起来。就算是这样，当时的化学实验室的条件依旧很差，令人无法想象。学生在分析化学实验室没有足够的蒸馏水，学生无奈只能将井水煮沸过滤代替蒸馏水。除此之外，日军对于昆明的空袭，对于化学系的影响也十分的巨大。只要一放空袭警报，全校的师生就得全部疏散到野外。导致半天都上不了课，这样也导致学生的实验时间减少了。在课堂上去讲实验，但也因学生缺少实践，所以也便常常不能领会。就算是这样，化学系教师的水平也依旧是当时中国一流的。1934年奔赴美国从事科研工作的黄子卿就是一个很好的例子。但是麻省理工学院化学系的主任及其他领导人都想留下黄子卿，还说道，你的祖国哪里能有美国这么好的条件？黄子卿说我愿意与我的祖国同甘共苦。这个回答真的是铿锵有力。后来到了抗战后期，化学系的教师们的生活越发的艰苦了起来。有的教授家中遇到特别困难的时候，就摆摊卖旧衣服。有的则去中学授课，以赚点生活费，但曾昭抡则跟其他人不同。他则是发挥自己的特长，帮别人开肥皂厂，制作好的肥皂就卖给别人。在那时候，他已经算是教授中的“土豪”了。每个月家里都要开荤几次，自然，顾得了吃就顾不了穿了。所以他也常常在上课的时候穿着一双破了好几个洞的皮鞋。曾昭抡在西南联大，也是化学系开课门类最多的教师，当时有人叙述道一次公开课的时候，他推断欧洲当时战场盟军的登陆时间跟地点。后来盟军在欧洲开辟第二战场时，时间与他曾昭抡推断的世界仅仅相差两天，而且地点却是跟他的推断一模一样。而且他认真谦和的教学态度，也一直受到学生的喜欢。

11月22日，中国科学院召开2019年新当选院士座谈会，并正式公布了今年院士增选结果，共有64人当选。中国科学院昆明植物研究所郝小江研究员当选生命科学和医学学部院士。对于一种天然药物而言如果它在临床上产生效果人们总是希望了解它为何有效？成分有哪些？为什么有效？而植物化学研究可以解答这样的疑问郝小江用了四十年时间潜心与植物进行对话解锁植物中蕴含的化学语言用于造福人类……心之所向，一路收获““植物是有思维的，它以自己的思维方式和语言传递着信息。我们所做的就是解析植物的化学语言。”——郝小江在郝小江的经历中，走上科研道路，与植物化学“结缘”的过程，颇为坎坷。郝小江说，自己当初喜欢文科，由于种种原因，从四川大学中文系调剂到了贵州大学化学系。就这样，命运的轮盘悄悄转动，把郝小江带入了化学的世界中。从贵州大学毕业后，郝小江留校任教。他说：“机缘巧合下，上海有机所与贵州大学一起研究昆虫蜕皮激素的植物新资源，我有幸参与了这个团队，在研究过程中对植物化学渐渐产生了浓厚的兴趣。后来贵州大学开设植物化学这门课，我就这样进入了这个领域。”“心之所至、意之使然”，郝小江在实践中逐渐意识到药用植物化学蕴含的巨大潜力和学术价值，并先后于中科院昆明植物研究所和日本京都大学化学研究所深造。他说：“植物化学研究的老三段（提取分离、结构鉴定）是不够的，当时昆明植物所在天然产物合成领域非常薄弱，到日本学习天然产物合成，对于新药研发是必不可少的研究手段，芬克罗酮的研究就是一个最好的实例。”在日本的求学之旅孤独艰苦，但他始终怀揣着“学成回国作贡献”的梦想。郝小江说：“在日本的学习是非常重要的经历，我的日本老师对中国也十分有好感，他经常说愿意为中国培养人才。”建立平台，成就斐然““云南是植物王国，植物资源得天独厚，植物药、植物源农药产业大有可为。”——郝小江在郝小江看来，中国的植物化学研究“在世界上是最好的”，由于中国传统药物资源极为丰富，应用背景历史悠久，数千年来形成了多样性、延续性、各具特色的民族医药理论体系，得天独厚，国外却没有这样的优势。此外，我国西南地区是世界植物资源多样性中心之一，为开展植物化学提供了理想的条件。近40年来，郝小江和他的团队不断探索植物化学研究新模式——■逐步建立了资源-化学-生物学交叉融合的现代植物化学研究体系■从植物中获取1500余个新天然产物■在国内率先开展了分子骨架独特、结构复杂的虎皮楠生物碱研究，新生物碱数量占国际同领域的1/3■系统开展植物源抗植物病毒活性成分研究，先后发现抗烟草花叶病毒活性成分11类190余个天然产物■发现抗肿瘤、抗病毒、神经保护等活性成分有35类……赤诚之心，培育人才““我培养了100多位研究生，昆明、贵州生源不是太好，但只要好好学习，不怕基础差。”——郝小江培养学生时，他看重的是“真”“实”二字，不要夸夸其谈，“我对学生要求很严，求真求实、不能做假。”在研究课题设置上，郝小江十分注重因材施教，喜欢先听学生的想法和意见，再作出有针对性的指导。他说：“只有学生感兴趣、想做，才会主动研究，如果被动选择，那么效果非常不好。”郝小江当过知青、当过工人，他说遇到困难后，回想自己之前受到的磨难，就不算什么了。他说：“做科研困难经常有，记得在日本做合成的时候，将近一步反应做七八十次还没有成功，甚至对自己产生了怀疑。但突破后自己有很大体会，理论和实践有时候不是完全平行的。”从事研究工作四十余年，郝小江说：“我喜欢做探索性研究，不喜欢走老路。我希望我的学生和团队能有新的思路和方法，把植物化学研究做得更好。”现场直击当选院士是一种什么feel？郝小江这样说↓↓我当选啦？请假去领证“11月19日，我正在云南省委党校培训，接到了学部工作局正式通知我当选为中科院院士的电话。我当时很高兴，这也意味着更多的责任、动力和压力。紧接着就向党校请假，来北京参会。”郝小江说。接下来要做的第一件事指导尼日利亚博士生毕业答辩“我回去的第一件事就是帮助博士生准备答辩，我的学生来自非洲尼日利亚，我需要在论文、答辩PPT上给予他一些指导。”郝小江说。未来，郝小江为自己制定了两个任务：第一是做好植物化学和植物学、生命科学、化学等其他分支学科的交叉融合，使植物中的化学成分得到认识的同时，为植物利用提供科学依据。第二是承上启下，做好“接力棒”，将老一辈科学家的积累和科学精神传给更年轻的科研人员，帮助他们建立新的知识结构，在更高程度上开展研究，让中国的植物化学研究在国际上占据一席之地。此时想起了谁？周俊、孙汉董院士植物化学是我国具有较大优势的传统学科，从学生时代开始，郝小江就深耕该领域。“在我心中，我的老师周俊院士对我影响很大，他对学科发展的前瞻性、敏锐性判断，给我留下了深刻印象；孙汉董院士至今都在上班，他做研究的踏实、扎实精神，潜移默化地在影响我，他们的品质非常值得年轻人学习。”郝小江说。新闻多看点中国科学院院士是国家设立的科学技术方面的最高学术称号，每两年增选一次。这次院士增选工作是改进完善院士制度后进行的第三次增选，党和国家高度重视，科技界和全社会广泛关注。增选工作于今年1月1日正式启动，经过推荐、通信评审、公示、会议评审以及全体院士终选投票等程序，最终产生64位新当选院士。2019年中国科学院院士增选工作于2019年1月1日正式启动，经过推荐、通信评审、公示、会议评审以及全体院士终选投票等程序，最终共产生中国科学院院士64名。其中，数学物理学部11人，化学部10人，生命科学和医学学部10人，地学部11人，信息技术科学部7人，技术科学部15人。根据统计，新当选院士平均年龄55.7岁，最小年龄42岁，最大年龄67岁，60岁（含）以下的占87.5%。新当选院士中有6名女性。云报客户端综合来源：中国科学报、中国科学院昆明植物研究所、中国科学报等责编：王熠

11月22日，中国科学院召开2019年新当选院士座谈会，并正式公布了今年院士增选结果，共选举产生了64名中国科学院院士和20名中国科学院外籍院士。中国科学院昆明植物研究所研究员郝小江当选生命科学和医学学部院士。失败积累多了自然就会成功上世纪70年代，郝小江初中毕业后插队落户在贵州省黔西县的一个村庄，后来进县氮肥厂当工人，1973年通过工农兵学员考试，进入贵州大学化学系学习。”进入中科院昆明植物研究所后，郝小江把根扎进了“植物王国”，开始了植物化学的科研探索。1986年郝小江赴日本京都大学读博，学的是“植物中化学成分的全合成”。他说：“那时京都大学在国际上非常有名，学的这个专业也是我们急需的，所以就去了。开始半年多很不顺利，大概做了七八十个反应都是失败的，压力很大，真正体会到从传统有机合成到植物化学，再到不对称合成，是一个不小的跨越。”郝小江说。“失败是科研人员必经的坎坷。”郝小江说，一开始很难，老失败，不断调整思路和方法，积累够了，突然就成功了。“但从一个成功到另一个新的成功，波折仍然不可避免，不太可能一帆风顺。”1990年，郝小江获得京都大学药学博士学位。他说当时诱惑很多，有朋友相约去美国，但他毅然坐上了回祖国的飞机。“要把学到的先进科学技术带回祖国，是国内导师和国外导师的嘱托，这个不可动摇！”植物化学方兴未艾“过去我们注重植物化学成分种复杂化学结构的解析，现在结构解析包括新骨架的结构解析已经不再困难。”郝小江说，现在主要探索天然产物的生物功能和机理，摸清植物化学成分的结构和来龙去脉、变化过程，从而调控生物合成，这涉及多个学科、多个研究领域。“身处一个全国顶级的植物研究所，我们应该将主要精力放在具有原创性、方向性的研究，为植物化学和天然药物化学开辟新路子。”在郝小江的研究团队通过学科交叉与联合，形成了植物资源、化学以及生物功能相互衔接和融为一体的创新性天然产物科学研究模式。“这种模式很起作用。”郝小江说，“譬如我们将植物化学与生物学交叉，融合了天然产物特定骨架与有效基团进行小分子探针的优化设计，通过与生物学家合作，发现了多类天然产物小分子探针，逐步揭示了若干新颖的作用机制，如特异性抑制Wnt信号通路、非BAX/BAK依赖的线粒体途径诱导细胞凋亡、协同激活Wnt信号通路、促进线粒体融合、促进溶酶体生物发生等全新的作用机制，为肿瘤、神经系统疾病的治疗提供了新策略、新潜在靶点和先导化合物，建构了以天然小分子为探针的化学生物学研究方向。”“从植物资源、化学成分、生物功能、化学合成、创新药物，它是一环扣一环的。”郝小江说，“植物化学这个学科在我国方兴未艾，但目前还缺乏相对独立的、完整的体系。构建这个体系，提出重大科学问题，是我们今后20至30年需要努力的一个方向。”从植物中获取1500多个新天然产物近40年来，他和团队不断探索植物化学研究新模式，逐步建立了资源-化学-生物学交叉融合的现代植物化学研究体系，在植物防御、用于生物功能探索的天然小分子探针发现等研究中取得若干原创性的成果。他的科研团队从植物中获取1500余个新天然产物；在国内率先开展了分子骨架独特、结构复杂的虎皮楠生物碱研究，新生物碱数量占国际同领域的1/3；有53个新结构类型并具有重要生物活性的分子被国内外研究组完成了全合成，促进了对有机合成化学的发展。系统开展植物源抗植物病毒活性成分研究，先后发现抗烟草花叶病毒活性成分11类190余个天然产物，分别作用于植物病毒、植物寄主、激活植物系统获得抗性等途径，占国际上报道抗TMV天然产物的13.5%；从中发现了候选新农药靛红酮，具有较强的抗植物病毒病和病原菌的活性，已经获得农业农村部“新农药登记试验批准证书”。发现抗肿瘤、抗病毒、神经保护等活性成分有35类，通过合作开展了S-3等10个小分子探针调控细胞通路的新颖作用机制，并揭示潜在靶蛋白的新功能，为神经退行性疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的防治提供了新策略和药物先导分子；作为第一主持的1.1类抗早老性痴呆候选新药芬克罗酮进入II期临床试验；以通讯/共同通讯作者在Nat. Cell Biol.、Nat. Chem. Biol.、Cell Res.、Angew. Chem. Int. Ed.、PNAS等期刊发表研究论文309篇；获授权国际发明专利2件和中国发明专利44件；2003年、2009年和2013年三次获得云南省自然科学一等奖（第一获奖人）；2017年获得何梁何利基金科学与技术创新奖。03:08▲郝小江：用心语对话植物他和团队的植物化学研究成果，在植物防御与新生物功能发现、新药（新农药）发现之间架起了一座桥梁，拓展了植物化学的研究范围和应用领域，具有重要的示范作用，为我国植物化学的进步发挥了承上启下的作用，并做出了突出贡献。春城晚报-开屏新闻记者 杨质高 实习生 马永娇 文云南省科技厅供图、视频