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诗学来，跟着谢小冬教授，一起探秘基因世界！
如果把人类比作一棵大树，主干就像祖先，生长在上面的无数枝叶是每一个后代。千百年来，在阳光、水分、营养物质供给下，每一条枝叶都在自己的轨迹上成长，而无论如何分割，总有一些永恒不变的物质从躯干中心流动到每一条枝叶上，让它们“血脉相连”。对人类来说，这些不变的物质就是基因。正是因为有了基因的代际传递，人们才能追踪溯源，明白自己生从何来，根在何处。关于基因，世界上研究者甚众，核酸检测、DNA亲子鉴定等基因领域的应用也越来越为寻常百姓所熟知。而在这块多姿多彩的基因版图上，兰州大学基础医学院的谢小冬教授及其团队凭借独特的视角和方法获得了一席之地。 20余年来，谢小冬一直置身于基因世界，从探索人类的遗传奥秘，到少数民族群体的基因保存，再到查找导致疾病产生的基因“凶手”，他致力于在世界上发出兰大声音，发出中国声音。兰州大学基础医学院教授 谢小冬01让象牙塔里的科研变得“接地气”上世纪80年代，《第三次浪潮》的出版在世界范围内引起了广泛讨论，伴随着一波又一波的发展变革，电子信息工业、生命遗传、材料科学等领域成为全球关注的热点。彼时，19岁的谢小冬正在为高考而努力。谢小冬出身于一个传统的知识分子家庭，父母是水电勘测设计工作者，良好的家庭教育和自我认识使他很早就对大学有了一个清楚的认知，对自己的人生有了规划。在诸多崛起的新兴领域中，生命科学的奥秘引起了谢小冬的注意。怀揣着“21世纪是生物学世纪”的信念，他毅然选择了在国内具有学科优势的兰州大学生物系，从此和兰大结下了深厚的不解之缘。四年的大学时光里，他凭借着自身努力和活跃的思维受到了生物系老师们的喜爱，最终以优异的成绩获得了生物学和法学双学位。大学毕业后，他去了甘肃农业大学基础部工作，教授《植物学》、《桑树病虫害》、《蚕桑养殖》等课程。除了教学任务外，谢小冬先后参与了“甘肃省两高一优农业发展计划研究项目”的子课题“陇南地区蚕桑发展项目研究”和“肉用鸽优良品种分子标记的研究”等项目的科研工作，并被派往华南农业大学考察学习蚕桑养殖技术。为了更好地发挥自己的专业知识，他一方面做好教学工作，另一方面多次到陇南、庆阳等地进行实地考察，了解当地群众在蚕桑养殖过程中遇到的问题，用专业知识为他们做技术指导，培育更优良的桑树、蚕种。 “我到那儿才知道，老百姓虽然一直在种桑养蚕，但基本上还是单纯依靠经验，对于当地发展蚕桑这件事，其实他们非常渴望能有一些专家给他们做专业的技术指导。”三年来，这个从出生起就一直身处在象牙塔里的年轻人无数次走出校园，走到田间地头，帮助当地农民进行科学蚕桑养殖。也正是因为和农户们的接触，让他更加深刻地感觉到把自己的专业知识转化为老百姓真正需要的技术是一件多么重要的事，“科研不应该只存在于实验室里，象牙塔里的科研人员要学会接地气，真正把科学研究成果运用到生产实践中去。”他开始意识到，自己必须要掌握更多的理论基础知识，才能在更高的平台上做出“接地气”的科研。 抱着这样的想法，谢小冬决定考研深造。但对他来说，考研是“一件比登天还难的事”，因为学校考研需要根据资历“排队”，对才毕业三年的他来说，“排队似乎是一件遥遥无期的事。”但这些都没有磨灭谢小冬继续深造的决心。复习考研的那段日子里，他每天除了给学生上课，就是抓紧一切时间复习功课，一本托福词汇书翻来覆去地背，“翻的次数多了，中间的胶装就分开了，一本书被我翻成了三本，破得不成样子。”如今，面对着刚上高一的女儿，他总会和她开玩笑“我现在出国交流的英语词汇量就是在那时积累下来的。”1995年，谢小冬进入兰州大学生命科学学院攻读环境生物学硕士，1998年继续攻读生态学博士，正式开启了他在兰大、在祖国西北大地上的科研之路。02做中国人自己的数据库人类对基因的体外研究已有近50年的历史。1985年，聚合酶链式反应(PolymeraseChainReaction)，简称PCR技术问世，它能够对提取出的人体DNA片段进行实验条件下的扩增，让人们对具有遗传信息的DNA片段———基因进行更精确的检测或体外操作。在此之前，人们想要进行亲缘关系的测定只能依赖于ABO血型鉴定，这一方法的准确率最高仅有75%，检测结果范围包含近亲及直系亲属。而利用PCR技术进行DNA亲子 鉴 定 准 确 度 最 高 能 达99.999999%，极大地提高了检测准确率，“通过PCR技术进行基因检测，就能够明确被检测者之间的亲缘关系。”90年代初，国内关于基因遗传、PCR技术还未普及，把它们应用于法庭科学等领域更是闻所未闻。兰州大学生命科学学院的王勋陵教授敏锐地意识到，如果把PCR技术运用到刑侦案件中来，对犯罪嫌疑人的认定将更加高效精确，能够为案件侦破带来更多科学、严谨、确凿的法庭证据，这将是未来科学发展的重要领域。王勋陵一直希望能够有人在甘肃开展相关的基因遗传研究。但由于当时人员、技术和环境的限制，PCR技术与刑侦结合的相关项目在甘肃省一直没能如期展开。在1995年的硕士研究生面试现场，看到熟悉的谢小冬，王勋陵教授心里一动，他当即问谢小冬是否愿意开展基因遗传鉴定和刑侦技术结合的研究。面对老师的殷切期望，谢小冬有点犹豫，“当时在西北，乃至国内在这方面鲜有报道，我是第一次听说，心里还是有点懵，不知道到底该怎么做。”面试结束后，谢小冬马上去查阅资料，发现国外关于基因技术在法庭科学中的运用已经开始，而英国莱斯特大学也已经发明了一项DNA遗传指纹识别技术，并将其运用于法庭证据，DNA技术与法庭科学相结合的做法在国外已有先例。明确了这个领域的可行性后，谢小冬有了信心，便在导师王勋陵教授的指导下直接转向人类基因遗传研究。谢小冬在英国剑桥大学人类学实验室进行分子人类学研究按照王勋陵教授的构想，将PCR技术与刑侦相结合，可以提高同一认定的识别准确度，精确嫌疑人的识别范围。但基因鉴定技术应用的前提是必须拥有强大而完整的基因数据库，“单凭一条没有任何参照物的DNA信息去寻找一个人等同于大海捞针，必须要在一个基因大数据库里进行比对，找到其和数据库中某条基因信息的相同之处，才能顺藤摸瓜找到本人。”谢小冬意识到，拥有一个强大的数据库是开展基因遗传工作的基础和前提，只有建立完善的数据库，才能在刑侦工作中进行基因的比对和筛选，以最快的速度确定嫌疑人身份。而另一方面，综合性基因数据库的建立也能让科研人员更好地进行肿瘤、慢性疾病、出生缺陷的致病基因研究，为人类的健康造福。 但当时国内的建库工作基本是个空白，找到一家现成的基因数据库进行建库学习这一想法也就无从实现。面对国外当时基因技术方兴正艾的现状，谢小冬明白，开展国内遗传资源整理保存的相关研究迫在眉睫，“世界上四分之一的人口在中国，我们拥有先天丰富的基因资源，但随着人口的流动和交融，一些隔离群体和少数民族群体所拥有的特殊遗传性状将会逐渐消失，再加上西方发达国家采取种种手段不断窃取中国人的宝贵遗传资源，极有可能会利用中国人的遗传资源进行商业甚至军事用途的开发利用，如果我们不及时做好遗传资源的采集保存，今后在国际综合竞争中势必陷入被动。” 一个大胆又让他热血沸腾的想法浮现在脑海中，“做我们中国人自己的基因样本库和数据库。”怀揣着这样的目标，还是研究生的谢小冬在导师的帮助下开始着手建库工作。 1998年，谢小冬及其科研团队与甘肃省公安厅、兰州市公安局密切合作，建立甘肃省人群DNA数据库，这在当时全国范围内属于领先水平。依靠多年来不断更新添加的数据库，公安部门检验、鉴定各类凶杀、性犯罪、侵财、交通肇事等重大、疑难案件8600多起，为案件的侦破、处置、法庭诉讼提供了关键线索和强有力的证据支持。这一数据库后来也为破获震惊全国的甘肃白银连环杀人案起到了关键作用。 在建库的过程中，谢小冬愈发感受到，西北这片广袤大地上蕴藏着多少丰富的研究资源，“中国西北及青藏高原地区生态环境复杂多变，民族众多，又有古丝绸之路横贯东西，历来就是民族迁徙、融合频繁之地。各民族间的基因交流，地理隔离、环境因子的选择和突变等都影响着这一地区各个人群的遗传分化，其遗传特质倍受国内外学术界的广泛关注，可以说是进行人类遗传研究的绝好样本。”他们对这些地区的主要民族进行了一系列的群体遗传研究。 为了给学术界悬而未决的裕固族族源问题提供遗传学证据，团队利用平台所拥有的裕固族样本及维吾尔族、藏族、蒙古族样本，对Y染色体上20个SNP位点的多态性进行了研究，分析他们基因组中的变异情况。结果表明，西裕固族和东裕固族的遗传关系比较远，西裕固族的族源与回鹘的维吾尔族比较接近，结合民族学、史学资料，他们推定回鹘应是西裕固族的族源，而民族学、史学认定的蒙古族应该是东裕固族的族源这一结论也得到了遗传学证据的支持。同时，他们发现藏族对东裕固族的族源贡献同样不容忽视。这是国内外首次应用遗传标记对裕固族族源进行探讨，“Y染色体的分子遗传学观察与民族研究、历史记载和语言学分类有很好的一致性，体现出分子遗传标记在民族学研究中具有非常值得关注的应用前景。”20余年来，他们行走在甘肃、西藏、新疆等地区，遇到过不明真相的群众围攻，在山谷中遇到过山洪暴发，在野外被大风雪围困过，甚至在5.12大地震的余震中还奔波在去采样的山梁上……但他们克服种种困难，一遍遍向人们解释这项工作的科学性和必要性，将青藏高原和西北广大区域内的藏族、回族、维吾尔族、哈萨克族、东乡族、保安族、裕固族等14个主要少数民族及本地区的常见重大疾病基因样本七万多份，以及若干个世界上罕见的遗传病家系收集、整理、整合到了兰州大学西北及青藏高原地区临床样本遗传资源平台。平台上的11000条可公开数据已经上传至国家人类遗传资源网络平台（http://www.egene.org.cn），实现了全社会共享与科学利用。团队还参与了中国人类遗传资源平台《特殊地理环境人类遗传资源个性描述规范》、《隔离人群人类遗传资源个性描述规范》、《家系人类遗传资源个性描述规范》的起草、编制工作。这些标准与其他遗传资源标准一起，为我国各类遗传资源的收录、保存提供了统一规范的依据。样本库和数据库真正建立起来并投入使用的那一刻，谢小冬觉得曾经吃过的一切的苦都不是苦，“这些宝贵的遗产资源为我国西北和青藏高原地区人类遗传资源系统性保护打下了非常好的基础，这是用钱买不来的资源，更是无法从国外引进的战略资源！”03健康中国的先行者生命的奥秘远不止人们肉眼看到的表型，在每一个生命个体身体内部，无数的器官、细胞在进行着极其复杂而又庞大的工作。基因是生命的基本遗传因子，控制着人类的生老病死，是我们健康、长寿的内因。当我们体内的基因因为遗传或突变等原因出现问题时，身体就会做出反应，形成疾病。在人群中，约3%～5%的个体患某种单基因病，约15%～20%的个体患某种多基因病，约1%的个体患染色体病。由于体细胞中的遗传物质发生变化而出现的体细胞遗传病之一的恶性肿瘤更是成为我国不同地区人群死亡的第一或第二原因。即使在未生病的人群中，据估计平均每个人都携带有5～6个隐性有害基因。他们没有患病，被称为致病基因的携带者，可将有害基因传递给后代，形成遗传负荷，降低后代在同等环境下的生存能力。 对谢小冬来说，除了帮助公安部门破获刑侦案件外，利用遗传资源和基因数据库，筛查人类基因，揪出真正的致病“罪犯”基因或致病基因变异，进行有效的基因健康管理，是他科研生涯的又一个重要目标，“没有精准的基因数据库，就没有精准的个体化医疗”。目前，谢小冬及其团队的科研方向主要集中于出生缺陷和肿瘤的致病基因研究。 在对肿瘤的研究中，他们侧重于胃癌研究。作为严重危害人类健康的最常见恶性肿瘤之一，胃癌死亡率占恶性肿瘤第二位，我国胃癌年死亡率是世界平均水平的2倍多。甘肃省是我国胃癌高发区，胃癌死亡率高达66.67/10万，占全省恶性肿瘤死亡人数的48.15%；全国73个胃癌高死亡率县中甘肃省占10个。目前，国内胃癌防治的现状“一高三低”（发病死亡率高，早期诊断率低，手术根治率低，五年生存率低）使得胃癌治愈率仍然较低，分析环境因素和遗传的相互作用机制，探究其发病原理就变得十分重要。“这一疾病给社会和患者家庭带来了沉重的负担，同时患者的生活质量也处于较低水平，如不采取有效的预防和治疗措施，将严重影响劳动力的健康，进而阻碍社会经济的发展。”谢小冬希望他们能够在胃癌遗传基因研究方面做一些贡献。 近20年来，他们根据河西走廊地区高发的胃癌发病特点，利用临床遗传资源实物资料库和数据库资源，检测了上千份省内胃癌患者样本，分析它们的基因组结构与功能，寻找与胃癌相关的易感基因，评估相关群体的患病风险系数，找到了204个易感基因变异位点，并将研究成果运用到了早癌筛查项目中，帮助更多的人提前预防，“目前国内很多肿瘤发现时已是中晚期，患者错过了最佳治疗时间。其实肿瘤的发生除了本身的遗传问题外，还有相当一部分原因是不健康的生活习惯和环境因素造成。如果你能提前预知自己的肿瘤患病风险，改变生活习惯，远离风险环境因素，是可以做到推迟发病或不发病的。” 除此之外，他们也通过对致病基因的研究帮助相关科研机构进行胃癌药物的研发，“药物是否能发挥作用与个体的遗传特性息息相关，虽然目前新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌已显示出较好的抗瘤活性，但仍有近半数的患者药物治疗无效，耽误了治疗时机，也造成了人力、物力的大量浪费。”谢小冬认为，对中国人群中胃癌化疗药物敏感性与基因多态性进行关联研究是十分有必要的。经过多年不懈研究，团队获得了一系列中国人群中胃癌化疗敏感性相关基因的遗传多态信息数据，利用相关基因多态信息初步揭示了不同个体对同一药物反应上存在的差异，为胃癌治疗个体化用药进一步提供了基础数据；为实现临床转化奠定了基础。在甘肃电视台丝路大讲堂栏目讲述基因的故事2009年前后，一则来自甘肃酒泉阿克塞地区哈萨克族、蒙古族自治县人大代表关于加强当地哈萨克族出生缺陷防控的呼吁引起了谢小冬及其团队的关注。为了弄清阿克塞哈萨克族出生缺陷的实际情况，他们联合甘肃省人民医院、兰大一院、兰大二院相关专家，对阿克塞哈萨克族、蒙古族自治县进行了出生缺陷遗传和环境诱因的全面考察，发现高海拔地区婴儿更容易患先心病，团队随即开始进行先天性心脏病的研究。先天性心脏病是胎儿时期心脏血管发育异常所致的人类最常见的先天畸形之一。近年来，先心病发病呈上升趋势，已位居国内外出生缺陷病因首位，是新生儿死亡的主要原因之一，给社会和家庭造成严重的经济、精神等方面的负担。通过查找大量文献资料和对患病群体的调查，他们发现先天性心脏病是遗传与环境因素共同作用的结果，而从目前的研究结果看，环境因素占比重较小，遗传因素在发病因素中占有主导地位，“从先天性心脏病的基因遗传信息理解发病机制，是先天性心脏病防治的一个重要研究方向。” 在对省内先心病家系和散发病例进行基因组医学研究后，团队发现了一系列新的致病基因、致病突变及多态位点，深入分析了环境与基因交互作用对先心病的影响机制，获得了一批重要的先心病基因检测国际、国内专利，丰富了人们对先天性心脏病发病的分子遗传学认识，让每一个新生命都拥有美好未来的梦想离变成现实又近了一步。 近年来，随着国家提出“健康中国”的战略构想，以基因组为代表的各种组学大数据为基础、以个性化治疗为目标的精准医疗开始兴起。以预防为主，关口前移的全民健康新态势成为未来医学科研发展的重要方向。基因健康管理的理念也逐步被运用到医学健康实践中，公众可以通过基因与健康相关因素的筛检或检测，在基因信息的导向下对自身整体健康状况、健康素质、身心状态、危险因素等进行全面的科学的综合评估，并进行后续的监测、分析、评估、预测和跟踪干预管理，以达到科学有效地维护、改善个体和群体健康状况，提高生活生命质量，延长寿命的目的。这让谢小冬及其团队20余年来致力的基因遗传研究终于迎来了“黄金时代”，“医学遗传的春天真的到了！所幸这么多年的积累没有白费，我们是有备而来！”采访结束之际，当被问到这项工作何时能够做完时，谢小冬没有丝毫停顿地回答：“基因数据库的更新和完善永远没有尽头，基因科技在医学领域的运用关系到每一个个体的健康，这份工作是永无止境的。”说完这句话，他微微欠身返回了实验室，背影一如既往的厚实、挺拔。内容来源 | 《兰州大学报》总第957期文字 | 孔子俊 王冉冉 陈方涛封面图源于网络编辑 | 苏晓程责任编辑 | 韦世龙主编 | 肖坤
尽见如何根据基因多态性选择抗栓药物，专家来支招
根据中国口服抗栓药物治疗现状和存在的问题，中国人群华法林和氯吡格雷基因多态性特点，以及亚洲尤其中国人群基因多态性在指导临床抗栓药物选择中循证医学的证据，中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会临床专家与心血管药学分会药理学专家发表了《基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议》。现将要点整理如下。我国抗栓治疗的用药现状1.抗凝药物虽然有人建议应用受药物基因多态性影响较少的新型抗凝药物（如凝血Ⅹ因子和Ⅱ因子抑制剂）代替华法林进行心房颤动和静脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗，但是由于上述药物价格昂贵且中国临床医师经验不足，华法林在静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防中仍是最常被使用的长期口服抗凝药物，华法林也是瓣膜病和人工瓣膜术后唯一可用的抗凝药物。然而，在中国，华法林在心房颤动栓塞二级预防中的应用不超过10%。2.P2Y12抑制剂双联抗血小板药物治疗——阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂是急性冠脉综合征（ACS）及经皮冠脉介入（PCI）患者治疗的基石。目前有３种口服P2Y12受体抑制剂，国内外指南推荐替格瑞洛（优选）或氯吡格雷可用于所有ACS患者，普拉格雷可用于接受PCI的ACS患者。2016年中国PCI治疗指南建议：所有无禁忌证、缺血中-高危风险的非ST段抬高（NSTE）-ACS患者、需早期行PCI治疗的NSTE -ACS患者和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者首选不受CYP2C19基因变异影响的替格瑞洛。2015欧洲心脏病学会 （ESC）血栓工作组制订的《老年人抗栓治疗专家意见书》指出：在缺血与出血风险的平衡中要整合年龄因素，与氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷的抗血小板作用更加迅速、有效，且具有可预测性。但后两种药物对应的出血风险也有增加，对合并症多的老年人、透析、慢阻肺、哮喘、心动过缓、高尿酸血症、TIA或缺血性卒中患者，或需与华法林，或溶栓药物联用时，氯吡格雷具有优势。临床医师关注基因分型是否对P2Y12受体抑制剂的选择有益。中国人群抗栓药物基因多态性特点在临床实践中，可通过单核苷酸多态性（SNP）差异检测结果来制订适合每个个体的治疗方案，目前抗栓药物基因多态性证据最多的是华法林和氯吡格雷。1.华法林根据华法林作用途径和作用机制，可将影响华法林稳定剂量的相关基因分为三类：一类是影响华法林药代动力学的基因，包括CYP2C9、CYP3A4、CYP2C18、CYP2C19、POR等；一类是影响华法林药效动力学的基因，包括VKORC1、CYP4F2、GGCX、CALU、PORC、EPHX1、Factor2，7等；一类是影响转运及外排的基因，主要包括APOE4、ORM1/ORM2/ABCB1。目前国内外公认影响华法林抗凝疗效最重要的基因多态性是细胞色素P4502C9（更强效的S型华法林的代谢酶）和复合维生素K环氧还原酶１（VKORC1，华法林的作用靶点）。CYP2C9基因具有高度遗传多态性，存在野生型CYP2C9*1（东方亚洲人群该等位基因分布频率为96.57%）和突变型CYP2C9*2～*60，华法林相关代谢研究多集中在CYP2C9*２（430C＞T，rs1799853）和 CYP2C9*3（1075＞C，rs1057910），这种基因突变可使编码的代谢酶活性明显降低，致使华法林的代谢及消除减少而出血风险增加。近年来，我国学者陆续发现了20余种国际P450命名委员会确认为新的等位基因：CYP2C9基因突变位点*36～*60。体外代谢研究显示*36、*43、*46和*52这４种基因型可引起CYP2C9代谢活性显著下降。华法林通过作用于VKORC1，阻碍维生素Ｋ由氧化型转化为有活性的氢醌型，阻断维生素Ｋ依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化而发挥抗凝作用。VKORC1主要由VKORC1基因编码，该基因多态性是影响个体以及民族之间剂量差异的一个重要因素。中国的资料表明，华法林应用剂量、血药浓度与VKORC1-1639G＞A和CYP2C9 1061A＞C有关，VKORC1-1639AA基因型占绝大多数（约90%），是中国汉族人群华法林剂量普遍较低的重要原因。CPIC指出VKORC11-1639G＞A或1173C＞T和CYP2C9基因多态性可解释50%华法林的个体剂量差异，因此CPIC建议测定这两个基因来指导临床用药 （ⅠＡ）。中国一项荟萃分析表明：CYP2C9、CYP4CF2、VKORC1-1173和VKORC1-1639基因多态性与中国汉族人华法林的维持剂量相关。2017年CPIC也更新建议根据 CYP2C9、VKORC1、CYP4CF2和rs12777823（非非洲种族人群不用检测）基因型指导华法林的剂量。２.氯吡格雷氯吡格雷抵抗与多种因素有关，如遗传因素、药物之间的相互作用、基础血小板反应性，以及疾病的状态等，而遗传因素起着不可忽视的作用。氯吡格雷是一种前体药，本身无活性，必须通过CYP2C19为主的一系列肝药酶代谢，才能转化为具有药效活性，发挥抗血小板聚集的作用。而CYP2C19代谢活性在不同种族差异性很大，一项荟萃分析提示：PCI术后服用氯吡格雷且携带CYP2C19基因变异的亚洲患者比西方人群有更大的不良心血管事件风险，这种现象可能与亚洲人CYP2C19基因变异比例偏高相关。在中国人群CYP2C19基因分布：50%为快代谢，40%-45%为中间代谢，14％为弱代谢型，而弱代谢型或功能缺失型等位基因携带患者服用氯吡格雷后依然处于缺血事件以及死亡的高风险。PHarmGKB数据库、FDA、HCSC、欧洲药物管理局（EMA）、日本药物与医疗器械管理局、CPIC和荷兰皇家药师协会药物基因组学工作组指出，根据氯吡格雷相关基因的证据级别，认为影响氯吡格雷疗效的主要相关基因为 CYP2C19、PON1、ABCB1等，CYP2C19代谢型对氯吡格雷疗效或不良反应影响推荐的证据级别为ⅠＡ级；ABCB1基因（rs1045642）、PON1基因 （rs662）等其他基因多态性对氯吡格雷疗效或不良反应的影响推荐证据级别为３级，而且可能还要与CYP2C19基因多态性共存时才加重氯吡格雷代谢不良的程度，影响其对血小板的抑制作用。基因多态性指导下个体化抗栓药物治疗的循证医学证据1.华法林/抗凝药物《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》建议，根据VKORC1和CYP2C9联合基因型选择华法林初始用药剂量（mg，表１），表１ 根据VKORC1和CYP2C9联合基因型建议的华法林初始用药剂量（mg）发表在《柳叶刀》的ENGAGE、AF-TIMI48研究结果提示，根据CYP2C9和VKORC1基因变异定义的华法林敏感和高敏患者，应用新型抗凝剂有更大的早期安全性。国内研究提示SAMe-TT2R2评分可评估临床因素并预测INR控制的好坏。SAMe-TT2R2评分高的患者可考虑使用新型口服抗凝药。表2 SAMe-TT2R2评分 除此之外，研究结果提示对华法林敏感 （携带VKORC1-1639AA基因型）且INR波动大，HAS-BLED评分≥３分，又无条件服用新型抗凝药的高龄、合并症多、用药复杂、肝肾功能障碍、认识不足及过分担心出血并发症的患者，可考虑阿司匹林联合补气活血的中成药脑心通或通心络作为预防缺血性卒中的替代治疗，当然，这种中西医联合治疗尚有待于更多循证医学证据来验证。2.氯吡格雷/P2Y12抑制剂：循证医学的证据表表3 ACS/PCI患者用氯吡格雷前推荐根据CYP2C19状态选择抗血小板治疗（选自2013年CPIC指南） 抗栓用药的综合评估建议1.根据华法林基因多态性的建议图１ 华法林基因多态性的建议2. 根据氯吡格雷基因多态性的建议CYP2C19基因型检测对临床用药的指导意义，主要对缺血高风险/出血高风险患者选用P2Y12抑制剂有参考价值。综合CPIC指南建议和我国现有药物的情况，我们的建议如表4。表4 基于CYP2C19基因型选用P2Y12抑制剂的参考建议资料来源：中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会与心血管药学分会专家组. 基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议. 福建医药杂志. 2017; 12(39) Sup.1 :9-19.
安能治人最大规模中国人基因组学大数据研究成果发布
央广网深圳10月5日消息（记者郑柱子 通讯龚碧婧）北京时间2018年10月4日，华大在国际顶级学术期刊《细胞》上发表了迄今为止最大规模的中国人基因组学大数据研究成果。这是由中国科学家主导，历时两年，对14余万中国人无创产前基因检测数据进行深入研究的成果。基因是生命的密码，国家级人群基因组学研究以及对遗传资源的保护与应用是精准医学的基础，直接影响到一个国家在生物医药领域的核心竞争力。美、英等多个国家已经发起国家级人群基因组学研究计划并取得初步成果，我国也已在精准医学规划中启动部分项目。大型研究项目的完成需要较长周期，项目设计、样本采集及基因测序需要花费大量的时间与资金，合理利用已有的数据将大大加速这一进程。在严格遵从《人类遗传资源管理暂行办法》和生命伦理原则的规范，以及充分重视知情同意和隐私保护的前提下，华大研究团队选取了14余万无创产前基因检测数据展开了群体水平的研究，开发了一系列适用于此类数据的分析方法，揭示了包括31个省，36个少数民族在内的中国人群精细遗传结构，实现了多种表型的全基因组关联分析，揭示了中国人群中病毒序列分布特征，构建了包含约900万个多态性位点的炎黄中国人群基因频率数据库 (CMDB)，其中包括约20万个新发现的多态性位点。该文章通讯作者、华大生命科学研究院院长徐讯表示，这一成果填补了大规模中国人基因组学研究领域的众多空白，揭示了一系列中国人群特有的遗传特征，有助于推动我国精准医学事业的发展，加速基因科技在出生缺陷、癌症、感染等领域的应用。同时，这是高水平国际学术期刊第一次认同在其上发表基因组学文章所使用的数据仅需保存于深圳国家基因库，而无需向海外数据库进行备份，这意味着国际学术期刊对我国遗传资源保护法规政策的充分尊重与认同，也代表着中国已经完全有能力与实力管理与保护我国重要的遗传资源，这对于我国的基因数据自主权具有非常重要的战略意义。此次研究揭示了中国汉族与少数民族群体的遗传特点，并发现当今中国人群的遗传特征分布同时受到丝绸之路等历史因素与近代人口大规模迁徙的影响。研究还发现了多个随着纬度的变化而在频率上呈现明显差异的基因，展现了饮食、气候等因素对中国人群的演化所起到的作用。其中，通过本次研究，科研人员发现，甘肃省和青海省的汉族人群体中所含有的欧洲人成分明显高于其它省份。这个地区在古代恰巧是丝绸之路的必经之地——河西走廊，是中西方人群汇聚的地方，很可能由此导致该地区汉族人有较高的欧洲血统。华大的研究小组主要从中国人群体遗传学、复杂性状的全基因组关联分析、中国人病毒感染图谱等三个方面揭秘中国人群体中的生物大发现。据介绍，10月10日，关于此次科研成果的新闻发布会将在深圳国家基因库召开，正式对外发布这一项科研成果。
背若泰山「长文解读」Nat Genet︱阿尔茨海默症和帕金森病的单核苷酸多态性研究，揭示两种疾病的遗传风险位点的变异
阿尔茨海默症（AD）和帕金森病（PD）是两种最常见的神经退行性疾病。尽管全基因组关联研究（GWAS）已确定了多个潜在的基因风险位点【1-2】。然而大多数风险位点都位于非编码区，因此尚不清楚这些基因是否与疾病功能相关，亦或者是与其他基因有关联。单核苷酸多态性（简称SNPs）主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异（碱基的转换或颠换、插入或缺失）所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。大多数的功能性非编码SNPs可以通过干扰转录因子的结合和调控元件的功能来改变基因的表达，从而来发挥其作用【3-4】。值得注意的是，这些调控元件具有高度的细胞类型特异性，这提示SNPs也有细胞类型特异性。因此需要在正确的组织和区域背景下对每一种脑细胞类型中活跃的调节元件进行分类和功能揭示，进而帮助阐明常见神经退行性疾病分子发病机制中的基因风险位点功能的重要性。在于2020年10月26日以Single-cell epigenomic analyses implicate candidate causal variants at inherited risk loci for Alzheimer’s and Parkinson’s diseases为题发表于Nature Genetics的文章中，美国斯坦福大学医学院的Thomas J. Montine教授和Howard Y. Chang教授合作团队旨在通过单细胞染色质图谱来鉴定细胞类型特异性调控元件，并应用机械学习来帮助预测AD和PD的功能性SNPs。研究者确定了AD和PD中几个非编码GWAS位点的靶基因和细胞类型；这些数据和技术也为其他神经系统疾病中的应用提供了指导，使我们能够更全面地了解遗传性非编码变异在疾病中的作用。染色质的可及性（chromatin accessibility）通常理解为开放染色质（open chromatin），指致密的核小体结构被破坏后，启动子、增强子、绝缘子、沉默子等顺式调控元件和反式作用因子可以接近的区域，与真核生物的转录调控密切相关。早在2013年，斯坦福大学医学院的的William J. Greenleaf教授和Howard Y. Chang教授实验室合作开发了一种可以用于研究染色质可及性的方法，称为Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high throughput sequencing，即转座酶可接近性染色质测序技术，或转座酶可及性染色质测序技术，亦或染色质开放性测序技术，简称ATAC-seq。其原理是通过转座酶Tn5容易结合在开放染色质的特性，然后对Tn5酶捕获到的DNA序列进行测序【5-7】。与其他技术（例如研究相似染色质特征的FAIRE-Seq或DNase-Seq）相比，ATAC-Seq的主要优势在于该测定所需的细胞数量更少，并且其两步法操作相对简单。那么，鉴于ATAC-Seq的强大优势，本文中，首先，作者应用ATAC-Seq绘制了39名认知正常个体的新皮层、海马体、黑质、纹状体等脑解剖区样本的大染色质图谱，进而来研究非编码基因组在神经退行性疾病中的作用（图1）。这些大ATAC-seq数据，即峰值（peaks）表明了染色质可及性的区域差异。图1 本文所研究的大脑区域（左）和脑区样本的ATAC-Seq峰值（右）（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）图2 样本的scATAC–seq数据（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）不同脑区的不同细胞的染色质可及性如何呢？于是作者对样本的7万多个单细胞进行了染色质可及性分析，即单细胞ATAC-Seq（简称scATAC-Seq），并锁定了24个细胞类群（cluster），主要包括兴奋性神经元、抑制性神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞和少突细胞祖细胞（OPCs）（图2-3）。重要的是，scATAC-Seq分析表明了特异性的远端/内含子峰的富集，启动子峰的缺失，这与远端调控元件在细胞类型特异性基因调控中的作用是一致的（图3）。另外，结果也提示了scATAC-Seq的实用性，特别是考虑到，当从含有多种不同细胞类型的大块组织中鉴定出特定细胞类型的峰值时，scATAC-Seq具有明显的优越性。图3 染色质可及性热图（左）和调节元件基序分析（右）（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）为了进一步研究是哪些转录因子可能负责建立和维持这些细胞类型特异性的调控程序。作者则对每种细胞类型的峰值进行了基序富集分析，即结构域分析。结果显示了多个已知的细胞类型识别驱动因素，如少突细胞中SOX9和SOX10的基序，OPCs中的ASCL1的基序；以及转录因子SPI1和JUN/FOS分别在小胶质细胞和神经元中的富集（图3）。这些数据进一步表明了ATAC-seq细胞类型特异性，特别是鉴定了胶质细胞（如星形胶质细胞和OPCs）的脑区域的异质性。图4 30个“神经元类群”（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）考虑到神经元类型和功能的多样性，研究者想进一步细化了scATAC-seq数据。批次校正分析显示了30个“神经元类群”，每个类群则表示了一种独特的神经元细胞类型或细胞状态，并确定了神经元细胞类特异性的峰值、基因、以及转录因子活性（图5）。有趣的是，数据分析确定了在一种PD中丢失的关键细胞类型，即黑质多巴胺能神经元类群，确切来讲是酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元群（图5）。图5 神经元特异性GWAS SNPs的连锁不平衡分析（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）以上数据充分表明了scATAC-seq数据的细胞类型特异性，那么接下来，在染色质可及性的特定细胞类型区域是否富集了与神经退行性疾病相关的SNPs？细胞特异性连锁不平衡分析显示，AD的小胶质细胞峰值集中，每个SNP的遗传概率都有显著的增加，而PD的任何细胞类型中，无SNP遗传概率的显著富集，这可能是因为PD的细胞比AD更加复杂（图5）。换句话说，在任何的AD或PD神经元类群的峰值区域中均未发现SNPs的显著富集。【补充：连锁不平衡（linkage disequilibrium，简称LD）是指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的频率。HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。简单地说，只要两个基因不是完全独立地遗传，就会表现出某种程度的连锁。这种情况就叫连锁不平衡。连锁不平衡可以是同一条染色体上的不同区域，也可以是不同染色体上的。】因此，鉴于上述结果，作者想进一步研究每个GWAS位点的靶基因。为此，作者使用HiChIP标记乙酰化组蛋白H3赖氨酸27（即H3K27ac），来标记活性的增强子和启动子，从而来绘制以增强子为中心的染色质三维构象。数据分析确定了各脑区的共833975个染色质三维交互；67.4%的交互有ATAC-seq峰值出现在两个信号锚定序列，29.2%有ATAC-seq峰值出现在一个信号锚定序列，剩余的3.4%则无ATAC-seq峰值的重叠。这些数据表明：scATAC-seq可以精准定位GWAS多态性的细胞靶点，从而让GWAS SNPs与下游靶基因相关联起来。【补充：信号锚定序列指穿膜蛋白中的一种独特的信号序列，其作用是将这些蛋白质锚定在脂双层膜上。连锁不平衡是指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的频率】图6 应用多层次的多组方法（左）和机械学习（右）来研究功能性的非编码GWAS多态性（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）图7 应用多层次的多组方法和机械学习来研究AD和PD中的功能性非编码GWAS多态性（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）为了进一步解释GWAS多态性的功能效应，首先作者构建了一个AD和PD疾病相关的SNPs库，共9707个SNPs，其中3245个SNPs分布在与AD相关的44个基因座上，6496个则分布在与PD相关的86个基因座上，其中34个SNPs出现在两种疾病的同一个基因座上。然后作者开发了一种多层次的多组方法来预测功能性的非编码GWAS多态性：先将这些SNPs与ATAC-Seq的染色质可及性峰值进行重叠分析（Tier3），再鉴定出可能影响调控相互作用的SNPs（Tier2），最后鉴定出可能直接影响转录因子结合的SNPs（Tier1）（图6-7）；并应用了支持向量机和等位基因不平衡分析，最终确定了可能参与AD和PD的基因和分子过程，以及那些参与非编码调控的GWAS位点。这些也说明多层次的多组方法能够预测功能性的非编码SNPs。【补充：支持向量机（Support Vector Machine，SVM）是一类按监督学习（supervised learning）方式对数据进行二元分类的广义线性分类器（generalized linear classifier），其决策边界是对学习样本求解的最大边距超平面（maximum-margin hyperplane）。SVM使用铰链损失函数（hinge loss）计算经验风险并在求解系统中加入了正则化项以优化结构风险，是一个具有稀疏性和稳健性的分类器。SVM可以通过核方法（kernel method）进行非线性分类，是常见的核学习方法之一 。】图8 AD和PD中PICALM（左）、SLC24A（右）的功能性非编码SNPs分析（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）紧接着，作者重点关注了SNPs仍然未知的疾病相关基因、以及以前研究中的与疾病病原学无关的基因。尽管GWAS表明PICALM、SLC24A、BIN1、KCNIP3等基因与AD有关，然尚不清楚是哪些多态性驱导致了这种关系。首先以PICALM为例，作者发现，存在一种潜在的功能性变异，该变异扰乱了FOS/AP1因子结合位点，且这个位点位于PICALM上游的一段突胶质细胞特异性的调控元件序列；且该突变有明显的等位基因不平衡，即连锁不平衡，与PICALM和EED均显示三维交互（EED属于参与维持抑制转录状态的多梳族家族成员之一）（图8）。这一结果则表明了PICALM基因的新功能、及其在少突胶质细胞中的特殊作用。类似的，作者发现，SLC24A4基因座也有一个小的连锁不平衡区域，包含46个SNPs，且SNPs都位于SLC24A4的内含子内。其中有一个SNPs比较特殊，具有小胶质细胞特异性，它会干扰SPI1基序，并与RIN3基因的启动子进行“信息沟通”；这与RIN3在胞吞通路中的作用是一致的，而胞吞通路对AD中小胶质细胞的正常功能至关重要（图8）。此外，作者也发现，KCNIP3中有94个SNPs。其中一个变异可以破坏少突细胞特异性SOX6的基序，该基序参与髓鞘的发生和功能；另外有一个变异位于KCNIP3内含子中，有神经元特异性，并与该基因的启动子有明显的相互作用。总之，这些数据提示了SNPs具有AD中少突胶质细胞和神经元的特异性功能，以及功能性非编码SNPs的复杂性（图9）。图9 AD和PD中ITIH1（左）、KCNIP3（右）的功能性非编码SNPs分析（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168MAPT基因编码tau蛋白，在AD中，tau的异常磷酸化会形成神经原纤维缠结。尽管MAPT与PD风险有很强的相关性，然而基因位点如何在PD中发挥作用仍不清楚。作者发现，MAPT有一段很大的连锁不平衡区域，且其有两个不同的单倍型，即H1和H2，二者都有超过2000个的SNPs，且在MAPT中的有近1800000个核苷酸的倒置（图10）。【单倍型，又称单倍体型或单元型，指个体组织中，完全遗传自父母双方中一个亲本的一组等位基因，即位于染色体上某一区域的一组相关联的SNP等位位点。】图10 MAPT基因座、核苷酸倒置、H1和H2单倍体（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）同时，作者绘制了MAPT位点的染色质可及性单倍体特异性图谱和三维染色质交互图谱，并从杂合子的H1/H2中剥离出纯合子的H1/H1和H2/H2，从而来探究两个单倍体的功能异同。作者发现，MAPT启动子的上游有一段H1特异性的调控元件序列，以及MAPT的下游包含KANSL1基因的启动子序列；MAPT上游的H1特异性调控元件与MAPT内含子的第二个调控元件以及与MAPT启动子的相互作用增强（图10-11）。此外，作者也发现，MAPT上游的区域边界与KANSL1启动子周围区域之间的H2特异性三维相互作用（图10-11）。图11 MAPT基因座的HiChIP（上）、大ATAC-Seq（中），以及MAPT的皮层基因表达分析（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）最后，作者探究了这些表观遗传变化如何影响单倍型特异性的基因表达。发现，在MAPT基因表达方面，两个单倍体有明显的差异，这种基因差异可能提示了MAPT单倍型所介导的病理性作用。这些数据分析阐明了H1和H2单倍型之间的MAPT碱基倒置区域的基因组序列是如何不同的；或换言之，通过改变MAPT基因序列的方向，这种碱基倒置可能会改变基因的表达（图10-11）。作者的确也发现，在位于MAPT上游有一段神经元特异性的调控元件基序，且在单倍体H1中，该元件基序会增强与MAPT启动子的相互作用。图12 对MAPT基因座的HiChIP（上）、scATAC-Seq（中）、核苷酸倒置（下）的数据分析（图片引自：Corces, M.R., et al..Nat Genet2020;52: 1158–1168）文章结论研究表明了AD和PD中遗传性非编码变异（即SNPs）作用的高分辨率表观遗传学表征，拓展了我们对AD和PD遗传变异的理解，并为神经退行性疾病和其他复杂遗传疾病的非编码变异的表观基因组研究提供了参考。多层次多组学捕获技术可以帮助我们通过染色质可及性峰值重叠来探究来影响基因表达的多态性，并可以通过三维染色质相互作用来反应基因靶标的多态性，从而来研究这些变异的功能，而且采用机器学习的方法可以帮助预测或理解多态性如何扰乱转录因子结合。鉴于上述方法的优势，相比较以往的研究，本文中，作者探究了AD和PD中更多的基因表型、以及非编码变异的功能。综合分析也表明MAPT基因位点在AD和PD中的表观遗传学特性，从而加深看我们对AD和PD的非编码变异的理解。更广泛地说，这项工作提供了一种系统的方法来理解疾病中的遗传变异，也为新治疗靶点提供了研究思路和技术。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-00721-x参考文献（上下滑动查看）【1】Kunkle, B. W. et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing. Nat. Genet. 51, 414–430 (2019).【2】Nalls, M. A. et al. Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol. 18, 1091–1102 (2019).【3】Gallagher, M. D. & Chen-Plotkin, A. S. The post-GWAS era: from association to function. Am. J. Hum. Genet. 102, 717–730 (2018).【4】Nott, A. et al. Brain cell type-specific enhancer–promoter interactome maps and disease-risk association. Science 366, 1134–1139 (2019).【5】Jason D Buenrostro, et al., Transposition of native chromatin for fast and sensitive epigenomic profiling of open chromatin, DNA. Nat Methods. 10 1213–1218 (2013).【6】Trevino, A. E. et al. Chromatin accessibility dynamics in a model of human forebrain development. Science 367, eaay1645 (2020).【7】Corces, M. R. et al. An improved ATAC-seq protocol reces background and enables interrogation of frozen tissues. Nat. Methods 14, 959–962 (2017).2019年热文TOP101. 逆转2型糖尿病的大牛又发文了：2型糖尿病是简单的疾病，减肥或逆转病情！2. 刚刚，Science发布2019十大科学突破！3. Science重磅！西兰花“唤醒”抗肿瘤基因4. 读者泪目！《柳叶刀》全中文发表中国医学博士「家书」：给父亲的一封信5. 《Science》重磅！汝之“蜜糖”，吾之“砒霜...”6. 喝酒，尤其还脸红的人，或面临更高的痴呆风险7. Nature重磅！第一个完全合成且彻底改变DNA密码的生物诞生了8. 这不是一颗大榛子！Science发表新型口服胰岛素，或将取代传统注射9. Science为防秃顶支招：先从不脱发开始...10. 改变精子速度，可以影响后代性别？
大酒楼心理所发现IL-10和COMT基因多态性在精神分裂症患者认知功能上的交互影响
认知缺陷是精神分裂症的核心症状之一，多巴胺和炎症系统已被证明在精神分裂症的认知缺陷中起重要作用，且越来越多的证据表明，这两个系统存在相互作用。一方面大多数免疫细胞都表达出多巴胺受体，这意味着多巴胺可以影响几乎所有的免疫细胞，并促进细胞炎性因子的分泌。另一方面，细胞因子也可以影响多巴胺的合成、包装以及释放等方面，调节机体的多巴胺水平。然而，对于这两个系统的交互作用的研究仍然有限。儿茶酚-o-甲基转移酶（COMT）是多巴胺的降解酶，是多巴胺在脑内主要调控途径之一，在前额皮质区域尤其重要，因此被认为其功能与认知功能关系密切。COMT在人群中有一个常见的单碱基多态性（SNP）位点Val158Met（rs4680），该位点使得COMT蛋白会出现两种类型，在第158个氨基酸是缬氨酸的Val型或是甲硫氨酸的Met型。一些研究表明，携带Met型的人群有更高的多巴胺水平，表现出更好的认知能力，罹患精神分裂症的概率较低及治疗效果较好。白介素10（IL-10）是一类抗炎性细胞因子，可以抑制机体的炎症反应，被认为是一类保护性因子。IL-10也具有一个常见的SNP位点-592A/C（rs1800872）。已有研究表明，携带A型位点的个体具有更高的IL-10水平，因此炎性水平更低，罹患精神分裂症的概率较低，即使患病，认知功能也会更好一些。以上两个遗传位点都与认知功能及精神分裂症有关，但是目前尚未有研究合并考虑到以上两个来自不同系统的遗传位点对精神分裂症患者和健康人群认知功能的影响。基于此，中国科学院心理研究所心理健康重点实验室研究员张向阳研究组助理研究员王杰思等开展了一项针对性研究。该研究招募了244名慢性精神分裂症患者和396名健康对照者，对其COMT Val158Met和IL-10 -592A/C位点的基因多态性进行检测，并使用神经心理状态评定量表（RBANS）评定其多方面的认知能力。研究发现，以上两个遗传位点在对精神分裂症患者及健康人群的多种认知功能的影响上存在交互作用，其作用的方向是相互依赖的，尤其是在精神分裂症患者中。举例来说，以往研究认为，IL-10 A型基因的携带者具有更好认知功能，但是该研究发现，这一现象只在COMT Val型携带者中存在，而COMT Met型携带者中的IL-10 A型基因携带者实际认知功能反而更差。对COMT的影响也是类似的，比如传统认为具有更高认知功能的Met型携带者，实际只当其同时具有IL-10 C型基因时，才具有更好的认知功能；而如果其是携带的A型基因，则COMT Met型基因对认知功能便没有显著影响（如图）。造成这种现象的原因可能是由于不论是多巴胺系统还是炎性系统，其在认知功能的作用中最重要的是系统的平衡而不是水平的高低。不是多巴胺越多，炎性水平越低，认知功能就越好。已有研究表明，过高的多巴胺水平和过低的炎性水平反而会损害个体的认知功能。由于炎性系统和多巴胺系统可以互相调节，因此该研究中的两个遗传位点对认知功能的影响表现出互相依赖、互相影响的交互作用。该研究发现IL-10和COMT基因多态性在认知功能上存在相互作用，为多系统协同作用于精神分裂症的认知缺陷提供实例，对于进一步研究和指导相关药物使用具有重要意义。研究工作得到国家自然科学基金、中科院心理健康重点实验室的支持。相关研究成果发表在《精神病学研究杂志》（Journal of Psychiatric Research）上。王杰思为论文第一作者，张向阳为论文通讯作者。论文链接 IL-10和COMT基因型在视空间/结构（A）、语言（B）、延迟记忆（C）和总分（D）等认知维度上的事后检验结果（*p 【来源：心理研究所】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn
苦菜花全自主中国人群基因研究成果发布：脸红不宜喝酒
中国人群中先天性甲状腺功能减低症、慢性胰腺炎、遗传性掌跖角化症等疾病的致病基因变异携带者较欧美人群显著更多，具地域分布特征4月30日，中国代谢解析计划（ChinaMAP）联盟携全国29家研究机构和医院，在中科院上海生命科学研究院主办的《细胞探索》杂志发表研究结果，首次报道ChinaMAP一期研究对覆盖全国27个省份和直辖市，8个民族，超过1万人的高深度全基因组测序数据和表型的系统性分析。上海交通大学医学院附属瑞金医院、国家代谢性疾病临床医学研究中心王卫庆教授和毕宇芳是论文的共同通讯作者，曹亚南、李林和徐敏研究员等为共同第一作者。此次发表意味着，通过中国人自己的仪器、平台、分析方法，对中国人的基因组特征进行研究，具有前所未有的本土意义。具有特有变异位点王卫庆介绍，研究团队对队列中代表中国不同地区和民族的10588人的DNA样本，使用华大基因华大智造的国产自主高通量测序平台进行40×深度全基因组测序，完成了高质量的中国人群遗传变异数据构建、中国人群体结构分析、基因组特征比较以及变异频谱和致病性变异解析。在ChinaMAP一期数据库中，包含1.36亿个基因多态性位点SNP和1000万个插入或缺失位点（NDEL），其中一半是在国际通用的多个数据库中均没有的新位点。那么，中国人群是否具有特有的遗传性疾病相关变异位点？曹亚南介绍，中国人群中先天性甲状腺功能减低症、慢性胰腺炎、遗传性掌跖角化症等疾病的致病基因变异携带者较欧美人群显著更多，且具有地域分布特征，“如与甲状腺功能减退发生相关的一些致病变异频率在中国人群中比欧美人群高10倍以上。”在营养代谢和药物代谢相关遗传特征上，ChinaMAP一期研究对受到大众广泛关注的酒精代谢能力也做了研究——总体而言，北方人比南方人酒量相对更好，藏族、蒙古族、彝族人群和河南人酒量居于全国前列，但山东人酒量并不突出，福建人和广东人排在最后。研究证实，导致喝酒脸红和酒精代谢能力差的乙醛脱氢酶2基因rs671变异是东亚人特异性的，在中国人群中的携带者远高于全球其他人群，“rs671变异也是诱发食管癌发生的重要风险因素，喝酒脸红还是应少喝酒。”建高质量中国人群数据库研究团队也对抗凝药华法林的减量使用、抗血小板药物氯吡格雷的适用人群分类、他汀类降脂药副作用风险人群进行分析。“如高脂血症患者常用的降脂药辛伐他汀，中国人中有超过20%的个体存在横纹肌溶解这一不良反应的风险。”而对于代谢性疾病，特别是2型糖尿病和肥胖，在全球的精准评估治疗中也因基因变异和遗传因素非常不同。“如欧洲人群中最显著的2型糖尿病遗传风险TCF7L2基因变异（如rs7903146）在中国人中的频率很低，并不重要，在代谢特征和疾病研究中仅参考和验证欧美人群的结果是不行的。”此次研究者以量化评分、年龄和血糖值的排序三维显示了每个人在整个群体中的精确位置，多基因风险评分排名显示2型糖尿病高风险和低风险的个体间存在非常显著的血糖差异，高风险个体随着年龄增加，空腹和餐后2小时血糖都显著高于中风险和低风险者。此次研究以覆盖中国各地区的研究队列为基础，建立了高质量中国人群数据库，未来可为疾病机制研究、预防、遗传咨询和公共卫生管理提供依据。据悉，今年2月下旬，ChinaMAP报道的新冠病毒受体ACE2相关变异在全球不同人群中的比较分析成果在《细胞发现》发表，已被访问下载超过20万次。ChinaMAP对汉族和少数民族群体的精确遗传结构分析，也为中国人群的精准基因组学研究提供了参考数据。（记者 黄杨子）【来源：中国小康网】版权归原作者所有，向原创致敬
然则若何心理所发现IL-10和COMT基因多态性在精神分裂症认知功能上的影响
认知缺陷是精神分裂症的核心症状之一，多巴胺和炎症系统已被证明在精神分裂症的认知缺陷中起重要作用，且越来越多的证据表明，这两个系统存在相互作用。一方面大多数免疫细胞都表达出多巴胺受体，这意味着多巴胺可以影响几乎所有的免疫细胞，并促进细胞炎性因子的分泌。另一方面，细胞因子也可以影响多巴胺的合成、包装以及释放等方面，调节机体的多巴胺水平。然而，对于这两个系统的交互作用的研究仍然有限。儿茶酚-o-甲基转移酶（COMT）是多巴胺的降解酶，是多巴胺在脑内主要调控途径之一，在前额皮质区域尤其重要，因此被认为其功能与认知功能关系密切。COMT在人群中有一个常见的单碱基多态性（SNP）位点Val158Met（rs4680），该位点使得COMT蛋白会出现两种类型，在第158个氨基酸是缬氨酸的Val型或是甲硫氨酸的Met型。一些研究表明，携带Met型的人群有更高的多巴胺水平，表现出更好的认知能力，罹患精神分裂症的概率较低及治疗效果较好。白介素10（IL-10）是一类抗炎性细胞因子，可以抑制机体的炎症反应，被认为是一类保护性因子。IL-10也具有一个常见的SNP位点-592A/C（rs1800872）。已有研究表明，携带A型位点的个体具有更高的IL-10水平，因此炎性水平更低，罹患精神分裂症的概率较低，即使患病，认知功能也会更好一些。以上两个遗传位点都与认知功能及精神分裂症有关，但是目前尚未有研究合并考虑到以上两个来自不同系统的遗传位点对精神分裂症患者和健康人群认知功能的影响。基于此，中国科学院心理研究所心理健康重点实验室研究员张向阳研究组助理研究员王杰思等开展了一项针对性研究。该研究招募了244名慢性精神分裂症患者和396名健康对照者，对其COMT Val158Met和IL-10 -592A/C位点的基因多态性进行检测，并使用神经心理状态评定量表（RBANS）评定其多方面的认知能力。研究发现，以上两个遗传位点在对精神分裂症患者及健康人群的多种认知功能的影响上存在交互作用，其作用的方向是相互依赖的，尤其是在精神分裂症患者中。举例来说，以往研究认为，IL-10 A型基因的携带者具有更好认知功能，但是该研究发现，这一现象只在COMT Val型携带者中存在，而COMT Met型携带者中的IL-10 A型基因携带者实际认知功能反而更差。对COMT的影响也是类似的，比如传统认为具有更高认知功能的Met型携带者，实际只当其同时具有IL-10 C型基因时，才具有更好的认知功能；而如果其是携带的A型基因，则COMT Met型基因对认知功能便没有显著影响（如图）。造成这种现象的原因可能是由于不论是多巴胺系统还是炎性系统，其在认知功能的作用中最重要的是系统的平衡而不是水平的高低。不是多巴胺越多，炎性水平越低，认知功能就越好。已有研究表明，过高的多巴胺水平和过低的炎性水平反而会损害个体的认知功能。由于炎性系统和多巴胺系统可以互相调节，因此该研究中的两个遗传位点对认知功能的影响表现出互相依赖、互相影响的交互作用。该研究发现IL-10和COMT基因多态性在认知功能上存在相互作用，为多系统协同作用于精神分裂症的认知缺陷提供实例，对于进一步研究和指导相关药物使用具有重要意义。研究工作得到国家自然科学基金、中科院心理健康重点实验室的支持。相关研究成果发表在《精神病学研究杂志》（Journal of Psychiatric Research）上。王杰思为论文第一作者，张向阳为论文通讯作者。IL-10和COMT基因型在视空间/结构（A）、语言（B）、延迟记忆（C）和总分（D）等认知维度上的事后检验结果（*p < 0.05， ***p < 0.001）
郭璞凯普生物(300639.SZ)：“CYP2C9、VKORC1基因多态性检测试剂盒”获医疗器械注册证书
来源：智通财经网智通财经APP讯，凯普生物(300639.SZ)发布公告，公司的全资子公司广州凯普医药科技有限公司近日取得国家药品监督管理局颁发的《中华人民共和国医疗器械注册证(体外诊断试剂)》，产品名称为：CYP2C9、VKORC1基因多态性检测试剂盒(PCR+导流杂交法)华法林是治疗血液栓塞性疾病的一线药物，传统固定剂量的用药方式容易引发出血等不良反应。研究表明，CYP2C9、VKORC1是造成不同患者间华法林用药差异的主要遗传基因之一，采用基因指导华法林用药，可以降低患者的不良反应发生率。本产品采用导流杂交技术，检测CYP2C9基因c.430C>T、c.1075A>C以及VKORC1基因c.-1639G>A三个位点的基因多态性，具有操作简单、判读直观，一个反应体系对应所有需要检测位点等优势。
匠伯不顾西北大学主导获得后基因组时代突破性研究进展
中国青年报客户端西安1月28日电（魏梦鸽 中青报·中青网记者 孙海华）北京时间今日凌晨，《自然》（Nature）杂志发表了西北大学严健教授团队及其合作者的最新研究成果《系统解析非编码DNA突变对转录因子结合的影响》,在国际上首次公布了该团队成功利用SNP-SELEX（针对含有单核苷酸多态性的配体指数富集系统进化）技术，分析人类基因组中95886个常见的非编码位点突变对270个转录因子蛋白质结合的影响，研究结果为揭示2型糖尿病等复杂疾病的遗传机制提供了重要的理论依据，是后基因组时代的一项突破性研究进展。一般来讲，人与人之间在基因组DNA序列上存在约千分之一甚至更小的差异，这些差异往往导致了个体间遗传性状的差别。比如，在同样生活环境下，有的个体患2型糖尿病的风险更高。目前的遗传学研究，主要利用全基因组关联分析（GWAS）寻找与复杂遗传疾病关联的基因位点。但GWAS在找到基因序列差异与疾病风险关联的时候，并不能同时反映出这种关联背后的原理，这就阻碍了我们从关联中寻找预防和治疗这些疾病的分子靶标，成为一直困扰遗传学和医学研究者的一大难题。该文以遗传研究已有基础较为丰富的2型糖尿病为基础，从已知与该病关联的突变入手，揭示了大量突变在分子水平的生物学功能，并验证了部分突变引起细胞代谢变化的原理，为2型糖尿病的临床治疗提供了重要的理论基础。“之前的类似研究，都是以单个或几个突变作为对象，这样要完全了解2型糖尿病这样同时受到几百上千个突变影响的复杂疾病，在短时间内是无法完成的，大大阻碍了开发治疗手段的进程。而这项研究一下子就解决了近10万个突变的分子机制问题，是一项重大突破。”论文共同通讯作者之一、第一作者严健说。严健同时介绍，“以此为基础，我们相信类似的研究手段可以进一步扩展到其他遗传疾病的研究中，包括肠癌、前列腺癌等，将对解释这类疾病的遗传特性，找到临床诊断的分子标记物等工作都具有建议和指导作用。”严健带领的功能基因组研究团队自2018年建立以来，在非编码基因组功能方向的研究取得一系列重大突破。此前，严健还以通讯作者身份在《自然方法》（Nature Methods）、《自然通讯》（Nature Communications）、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）等国际知名期刊发表论文多篇。该成果由中国西北大学、美国路德维西癌症研究所（任兵教授团队，本文共同通讯作者）、瑞典卡罗林斯卡医学院（Jussi Taipale教授团队，本文共同通讯作者）等单位合作完成，是西北大学生命科学与医学部自成立以来的首篇Nature杂志论文，也是以西北大学为第一作者单位在Nature和Science正刊发表的第16篇论文。来源：中国青年报客户端
寄生虫TNF、IL1B和IFNG多态性与复发性流产的关系一项研究上
TNF、IL1B、IL6、IL10和IFNG多态性与复发性流产的关系一项病例对照研究（上）背景：大约一半的复发性流产的原因无法解释。最近的证据表明，细胞因子是妊娠维持的重要决定因素，因此，细胞因子基因多态性可以影响细胞因子的产生和/或功能，可能在失调中发挥作用。因此，我们的目的是调查部分细胞因子基因多态性与中国人反复流产风险的关系。方法：对775名特发性反复流产妇女和805名健康经产妇进行TNF -238G >A、TNF -308G >A、IL1B -511 T >C, IL1B 3954C >T, IL6 -174G >C, IL6 -634C>G, IL10 -1082A>G,以及874A >T多态性基因分型。采用Logistic回归分析来确定基因多态性与复发性流产风险之间的比值比(OR)。结果：所研究的8个多态性中，只有IL1B -511 T >C和IL6 -634C >G基因多态性与复发性流产风险具有统计学意义。对于前者，观察到突变(CC)基因型(OR: 1.377；95% CI：1.039-1.824；P = 0.026)。然而，对于IL6 -634C >G多态性，杂合子(CG)基因型(OR: 0.614；95% CI: 0.493-0.765；P<0.001)和突变(GG)基因型(OR: 0.414；95% CI：0.251-0.684；P = 0.001)。结论：IL1B -511 T >C多态性可能是复发性流产的重要危险因素，而IL6 -634C > G多态性可能保护复发性流产的风险。背景复发性流产是指妊娠20周前连续3次以上的流产。这一事件影响到约12%的其他健康女性，并对经历这一事件的妇女及其家庭成员造成重大的身体和情感负担。复发性流产的病因有很多，包括遗传缺陷、解剖异常、内分泌紊乱、感染、血栓形成和环境暴露。然而，大约50%的复发性流产不是由这些病因引起的，其原因仍未得到解释。近年来，免疫遗传因素被认为是复发性流产的发病机制。在正常妊娠的早期阶段，促炎T辅助细胞因子(Th) 1是促进血管生成所必需的，而血管生成是胚胎成功植入的关键。然而，长时间暴露于Th1细胞因子可导致细胞介导的免疫反应，这对胎儿是有害的，导致妊娠丢失。因此，在成功怀孕的后期，从促炎性Th1免疫到抗炎性Th2免疫的转变是常见的。Th1和Th2细胞因子之间的稳态平衡对于妊娠和其他生殖事件的稳定维持至关重要。据观察，正常妊娠伴有Th2细胞因子的整体高表达，而不良妊娠通常与Th1细胞因子的整体高表达有关。细胞因子的表达，以及引起的免疫反应，可能受到细胞因子基因多态性的影响。因此，细胞因子基因多态性可能潜在地影响复发性流产的风险。在这项研究中，我们调查了八个选定的细胞因子基因多态性与中国妇女反复流产风险的关系。选择的细胞因子基因多态性为TNF – 238G>A、TNF -308G>A、IL1B -511 T>C, IL1B 3954C>T, IL6 -174G>C, IL6 -634C >G, IL10 -1082A>G,以及874A>T, 所研究的细胞因子均为Th1细胞因子，但IL10具有双重(抑制性和刺激性)免疫功能，不能归类为Th1或Th2。本研究中包含的所有多态性都已在一些人群中进行了与反复流产风险相关的研究，并在一些实例中观察到了显著发现。然而，在遗传关联研究中，人群间的差异是普遍存在的，这些细胞因子基因多态性与习惯性流产风险之间的关系在中国妇女中，特别是在中国东部人群中，还没有广泛的研究。本研究旨在解决中国东部人口数据不足的问题。上篇完。翻译文献：Ma J , Zhang X , He G , et al. Association between TNF, IL1B, IL6, IL10 and IFNG polymorphisms and recurrent miscarriage: a case control study[J]. Reproctive Biology & Endocrinology, 2017, 15(1):83.#快问中医超能团##清风计划##健康解密#@快问中医
