蛋白质组研究上海

上海蛋白质设施向全球开放提供新冠病毒全部29种蛋白质的表达质粒科技日报讯 (记者王春)记者从中国科学院上海分院获悉，6月17日起，中国科学院上海高等研究院的国家蛋白质科学研究(上海)设施面向全球开放新冠病毒编码的全部29种蛋白质的表达质粒库，以实现蛋白质研究资源的快速共享，助力新冠肺炎的防治与研究。为增强中国快速应对公共卫生事件能力，中国科学院上海高等研究院国家蛋白质科学研究(上海)设施建立了中国自己的蛋白质库。经中国科学院院士饶子和等科研人员的努力，新冠病毒编码的29种蛋白质的表达质粒的构建已经全部完成。据专家介绍，蛋白质库一期以蛋白质表达质粒库为主，提供蛋白质表达质粒的存储和寄送服务。新冠病毒的基因组不到3万个碱基，能够转录29种蛋白质，有16种非结构蛋白、4种结构蛋白和9种辅助蛋白。其中，非结构蛋白中NSP7、NSP8和NSP12形成RNA依赖的RNA聚合酶复合物，在病毒的复制和转录周期中发挥重要的作用；NSP5是3C蛋白水解酶，可以使大多数其他NSP蛋白质从蛋白链上解放出来，被认为是抗新冠肺炎病毒药物研究的重要靶点；4种结构蛋白S、E、M和N形成冠状病毒外层，保护内部的RNA，其中刺突蛋白S可以帮助病毒入侵细胞。针对这29种蛋白质的研究对致病机理解析、疫苗研发、试剂检测及抗体和药物的研发都至关重要。【来源：科技日报】版权归原作者所有，向原创致敬

要在科研原创力上加快突破，离不开一大批大型科学装置的建设和开放共享。今年5月，是上海“加快向具有全球影响力的科技创新中心进军”这一重大战略实施五周年。5月14日，第一财经记者走访位于上海张江海科路园区的国家蛋白质科学研究（上海）设施（下称“蛋白质设施”），了解它的共享开放成果。蛋白质设施是国家“十一五”规划建设的国家重大科技基础设施项目，是全球生命科学领域首个综合性的大科学装置。它集成了具有不同空间和时间分辨率的仪器和设备，形成了蛋白质研究的先进体系，在分析精度、检测极限和处理通量上均取得了突破。蛋白质设施核磁技术主管刘志军告诉第一财经记者，他们的900兆核磁谱仪自2015年初免费开放以来，吸引了众多科学家前来申请使用仪器。“我们有专门的用户专家委员会对这些申请做评审，因为仪器资源有限，而用户在逐步增加，只有谁做得最好，谁就用得最多，这也在很大程度上促进了科学家之间在科研上的竞争。”据记者了解，截至2018年底，蛋白质（上海）设施用户已覆盖全国23省市、以及美国、英国、西班牙、法国、日本等国家的290多家用户单位。蛋白质设施自2015年1月起面向国内外高校、科研院所以及企事业单位的科研用户开放。截至2018年底，蛋白质设施已累计运行超过53万小时，累计服务46.7万小时，累计服务4822个课题。同时，蛋白质设施的外部用户、in-house研究团队、技术团队均取得一系列研究成果，共发表SCI论文718篇，其中一区论文358篇，影响因子大于10的论文231篇，包括在Nature、Science、Cell上发表的高水平研究论文39篇。其中，用户成果获得8项国家级奖项。比如，清华大学施一公课题组使用蛋白质设施的质谱系统，揭示了RNA剪接的关键分子机制，该成果获得了2016年度中国科学十大进展；中科院上海生物化学与细胞生物学研究所许琛琦、李伯良课题组使用蛋白质设施的复合激光显微镜系统，提出了基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗新方法，该成果获得了2016年度中国科学十大进展和2016年度中国生命科学领域十大进展。如今，蛋白质设施南邻上海科技大学，西邻中国科学院上海高等研究院，东接中国科学院上海药物研究所海科路园区，从地理位置上进一步加深了张江高科技园区的区域集成化优势，为生命科学基础研究的原始创新成果积累、生物医药健康产业发展起到了重要的推动作用。

前言特拉维夫大学Tamar Geiger（Tamar Geiger课题组一直致力于使用高精度质谱的方法鉴定肿瘤治疗的潜在靶点）教授团队和Sheba医疗中心的Gal Markel团队合作在Cell发表的题为“Proteomics of Melanoma Response to Immunotherapy Reveals Mitochondrial Dependence”的研究成果，通过蛋白质组学技术和功能验证，发现了黑色素瘤细胞的代谢状态通过抗原呈递机制的内在变化和肿瘤微环境的外在变化影响了T细胞杀伤，揭示了黑色素瘤代谢状态与免疫治疗响应之间的关联，这可能有助于将来改善免疫治疗响应。中文标题：黑色素瘤对免疫治疗响应的蛋白质组学研究揭示线粒体依赖性研究对象：黑色素瘤发表期刊：Cell影响因子：38.637运用生物技术：蛋白质组学研究背景免疫疗法彻底改变了转移性黑色素瘤患者的治疗方法，极大地提高了患者的生存率。迄今为止，这种成功很大程度上归因于黑色素瘤的高突变负荷。目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）被认为是黑色素瘤免疫治疗的主要手段，尤其是针对CTLA-4或PD1免疫检查点的抗体，但约有50％患者对治疗无反应。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继细胞疗法（ACT）是一种不同的免疫治疗策略，在黑色素瘤治疗中显示出很高的疗效。当前人们已投入大量精力来确定预测性反应指标和揭示耐药机制，但主要是使用组织学、基因组学和转录组学方法，尚还缺少对黑色素瘤进行深入的蛋白质组学分析。研究思路研究结果1.黑色素瘤对TIL和抗PD1响应的蛋白质组学分析为了鉴定与免疫治疗响应相关的蛋白质网络，作者收集了116个IV期黑色素瘤样本，包括42例接受TIL治疗的患者和74例接受抗PD1治疗的患者，并进行了蛋白质组分析。作者将每个队列分为响应组（包括部分响应者和完全响应者；n = 61）和无响应组（进行性疾病；n = 48）。PD1队列包括其他疾病稳定的患者（n = 7）（图1A）。对患者临床参数的检查表明，响应者和无响应者在总体生存率上存在显著差异（图1B）。年龄和BRAF突变状态在两组之间均无显著差异。此外，先前的靶向治疗（n = 16）或抗CTLA-4（n = 29）治疗均未显示出与响应相关。在TIL队列中发现性别之间存在显著相关性，并且在响应者中血浆LDH水平低于两个队列中的非响应者（p值<0.005；卡方检验）。对于蛋白质组学分析，作者解剖了>80％肿瘤细胞的黑色素瘤区域。为了获得准确的蛋白质组定量，作者设计了一种super-SILAC混合物，该混合物由5种SILAC标记的黑色素瘤细胞系组成，可作为标准化的参考。然后将混合物以1：1的蛋白质比例掺入每个黑色素瘤样品中，以用作定量参考。混合的蛋白裂解液经酶切和分馏后，用Q-Exactive Plus或HF质谱仪进行检测（图1C）。结果共定量到10,376种蛋白质，响应者和非响应者之间的覆盖范围没有明显差异（图1D-1E）。进一步过滤保留至少70％的样品中鉴定出的蛋白质，这些蛋白中包括800多种与信号转导相关的蛋白以及数十种受体和转录因子相关的蛋白，表明它们足以覆盖细胞内过程的分析。图1 | 黑色素瘤对免疫治疗响应的蛋白质组学2.免疫疗法响应者和无响应者的功能分析作者通过Student t检验在TIL治疗和抗PD1治疗人群中分别鉴定了414和636个响应者和无响应者间的差异表达蛋白。通路Proteomaps基于KEGG注释对两组差异蛋白进行聚类，发现两种治疗方法的图谱有惊人的相似之处（图2A）。在这两种治疗方法下，响应组均以较高水平的代谢蛋白为主，而非响应组则为剪接体和RNA代谢相关蛋白为主。除代谢类别外，两种治疗方法的响应组均具有更高比例的抗原呈递以及信号传导相关蛋白。与两种疗法之间的通路高度相似性相一致，二维注释富集分析结果表明两种疗法富集类别有着高相关性（R = 0.76）。在这两种治疗中，响应组的线粒体代谢通路都显著富集（图2B）。鉴于两种疗法的响应组谱图在功能上相似，作者使用所有116例样本的数据集，进行了WGCNA分析。结果中得到了一组与患者无进展生存期，完全或部分响应以及血浆LDH水平呈正相关的模块。与之前的结果一致，这些模块富集到了抗原呈递，IFNG信号以及线粒体代谢通路（图2C）。总而言之，这些分析强调了线粒体代谢的差异通常与免疫治疗反应相关。图2 | 免疫疗法响应者和无响应者间的功能差异3.鉴定免疫治疗响应的蛋白质标志物为了鉴定与响应有关的特征蛋白，作者使用基于SVM的分类方法（基于ANOVA的特征排序），在TIL治疗队列筛选出8个特征蛋白，其中6个在响应组中上调，2个下调（图3A）。在抗PD1治疗队列中筛选出15种特征蛋白，所有特征蛋白均在响应组上调（图3B）。两组特征蛋白没有重叠，TIL治疗队列包括与脂肪酸和酮体代谢有关的蛋白质，抗PD1治疗特征蛋白由多种抗原呈递相关蛋白组成。统计分析表明抗PD1队列的15种特征蛋白质中，有12种具有统计学意义（图3C）。总体而言，作者在抗PD1治疗队列中发现了95种显著变化的蛋白质，其中83种在响应组中上调。由于TIL队列较小，因此没有显著变化的蛋白质。为了提高分析的统计能力，作者合并了两个队列，发现响应者和非响应者之间有160种显著变化的蛋白质（图3D）。图3 | 响应于免疫治疗的特征蛋白构建响应蛋白的相互作用网络得到两个高度连接的蛋白簇。第一个蛋白簇富集了IFN，抗原加工和呈递机制蛋白。第二个蛋白簇富集了参与脂质代谢和TCA循环的线粒体代谢酶（图4A–4C）。因此，尽管蛋白不一定在两种治疗情况下都能预测反应，但线粒体-IFN网络与两种治疗都相关。TIL队列中六个上调的特征蛋白在抗PD1队列中也上调（图4D）。类似地，抗PD1队列的15种特征蛋白中的10种在TIL队列中也显示出相似的趋势。重要的是，TIL响应组中MHC相关蛋白和抗原呈递机制蛋白均高于无响应组（图4E）。接下来，作者分析了特征蛋白与无进展生存期（PFS）的关系。Kaplan Meier分析显示在TIL队列中，ACAT1，SUPV3L1和HTATIP2的高表达与更长的PFS正相关（图4F）。在抗PD1队列中，大多数特征蛋白与更长的PFS显著相关。对每个特征蛋白在另一个队列中的分析表明，它们几乎与存活率无关（图4F）。图4 | 免疫治疗响应的综合分析蛋白质组学结果将黑色素瘤的代谢状态与抗原呈递和IFN信号传导相关联。鉴于这些分析可能已平均了来自不同细胞群体的信号，作者通过连续切片的免疫组化检查了关键特征蛋白在组织水平上的空间表达。免疫组化结果与蛋白质组学数据一致，这些蛋白在响应组和非响应组间的表达有着显著差异，并且这些蛋白是在黑色素瘤细胞中特异性染色（图5A和5B）。线粒体标志物和电子传输链（ETC）组分SDHA的染色在响应组的线粒体中显著增加（图5C）。作者接着检查了代谢蛋白表达与T细胞浸润之间的关联（图5C和5D）。与这些患者中更高的疗效相一致，作者发现CD8或CD3 T细胞染色与特征蛋白ACOT1，ACAT1和HADHA之间具有高度相关性（图5C）。总而言之，这些结果证明肿瘤线粒体代谢与细胞免疫原性之间存在明确的联系，这值得进行下游功能研究。图5 | 代谢蛋白和T细胞浸润的组织水平验证4. 黑色素瘤细胞免疫原性代谢调控的功能验证除了代谢特征和免疫响应之间的相关性之外，作者考虑线粒体代谢是否在增加肿瘤免疫原性方面具有功能性作用。为了诱导增加培养细胞的线粒体呼吸，作者用丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂二氯乙酸（DCA）处理了四种黑色素瘤细胞系，这增加了进入线粒体的碳通量。经DCA处理的细胞蛋白质组学分析显示，涉及抗原呈递的多种蛋白质表达增加（图6A）。在MHC I类蛋白中，大多数DCA处理后的黑色素瘤细胞系中HLA-A表达略有降低，而HLA-B和HLA-C显著升高，并且主要的抗原呈递因子TAP1，TAP2和B2M在不同的细胞系中显示出不同的行为。根据蛋白质组学结果，作者发现DCA处理可增加细胞表面HLA的表达，并增加mRNA表达水平（图6B-6D）。这些结果表明代谢状态不仅与治疗的响应相关，而且在增加总体抗原呈递方面具有调节作用。为了直接在特征蛋白和抗原呈递之间建立联系，作者使用了CRISPR-Cas9系统在WM266-4和Mel526黑色素瘤细胞系中敲除了两个TIL特征基因ACAT1和HADHA。此外，在同种细胞中敲除了脂肪酸氧化的主要调节剂CPT1A。蛋白质组学分析显示，与敲除细胞相比，对照组中的抗原呈递和IFN信号以及氧化磷酸化和电子传递链过程显著富集（图6E）。对基因扰动的下游影响的研究表明，在Mel526细胞中敲除ACAT1，HADHA或CPT1A后，MHC I类强度降低，HLA II类呈递细胞百分比降低（图6F，6G）。蛋白质组学分析进一步验证了这些结果，并显示了其他关键抗原呈递机制蛋白在两组间具有更高的比值（图6H）。这些结果表明，即使是TIL特征蛋白中的单个线粒体蛋白也可以影响抗原呈递机制和MHC I类表达。图6 | 抗原呈递的代谢控制代谢对抗原呈递的作用说明这些可能影响T细胞识别和肿瘤细胞杀伤。为了检验这一假设，作者将敲除组或对照组黑色素瘤细胞与匹配的T细胞共培养，并通过LDH分泌监测细胞死亡。与抗原呈递机制蛋白下调相一致，在ACAT1，HADHA和CPT1A敲除后，特异性T细胞的杀伤力明显降低（图7A）。为了通过体内小鼠模型检查这些效应，作者敲除了小鼠黑色素瘤细胞系YUMMER1.7中的Acat1，并监测其对免疫活性小鼠的肿瘤生长和免疫浸润的影响。结果表明敲除Acat1后肿瘤生长显著增加（图7B）。基于体外观察结果，作者假设敲除Acat1减少了T细胞识别，从而促进了肿瘤的进展。实际上，敲除Acat1的肿瘤细胞在RNA和蛋白质水平上均显示MHC I类和PD1配体（Pdl1）表达的显著降低（图7C–7F）。此外，与IFNG一起孵育24小时后，敲除细胞显示出对MHC I类，Pdl1和B2m的诱导作用降低（图7G）。免疫细胞谱分析显示，与对照相比，敲除Acat1的肿瘤中细胞因子产生的T细胞（cytokine-procing T cells）水平较低（图7H和7I），而浸润CD4 +和CD8 + T细胞的总百分比没有变化（图7I-7L）。此外，敲除Acat1的肿瘤中单核细胞髓样细胞（monocytic myeloid cells）的比例显著低于对照（图7M），而巨噬细胞的比例显著上升（图7N）。总的来说，这些结果说明了这些蛋白质作为影响黑色素瘤和免疫细胞调节剂的重要性。图7 | CRISPR敲除对肿瘤免疫原性和T细胞活性的影响研究结论免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方法，但是大多数患者没有响应。本文通过蛋白质组学研究来自肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗或抗PD1免疫治疗的晚期黑色素瘤患者的临床样品。统计分析表明在两种治疗中，响应组的氧化磷酸化和脂质代谢均高于非响应组。为了阐明代谢状态对免疫响应的影响，作者在代谢扰动或CRISPR-Cas9敲除后检查了黑色素瘤细胞。这些实验结果表明脂质代谢是通过提高抗原呈递而增加黑素瘤免疫原性，从而增加了对T细胞杀伤的敏感性。总的来说，蛋白质组学分析揭示了黑色素瘤代谢状态与免疫治疗响应之间的关联，这可能有助于将来改善治疗响应。小鹿推荐本文作者通过对两种免疫疗法患者组织样本的蛋白质组学分析，提出黑色素瘤细胞的代谢状态通过抗原呈递机制的内在变化和肿瘤微环境的外在变化来影响T细胞杀伤。这些结果为复杂的免疫代谢网络增加了新的认知，这可能具有重要的治疗意义。蛋白质组学在肿瘤研究领域进展迅猛，已有多种肿瘤的研究成果发表于顶级学术期刊。本文也又一次证明了蛋白质组学在生命科研领域研究中的重要作用。鹿明生物上海鹿明生物科技有限公司，一直专注于生命科学和生命技术领域，是国内早期开展以蛋白组和代谢组为基础的多层组学整合实验与分析的团队。经过近数年的发展沉淀，公司建立起了iTRAQ/TMT、4D-DIA、4D-PRM、修饰蛋白组学等蛋白组学技术平台,同时为加强学术交流，鹿明生物公众号也会一直为各位老师分享更多科研干货，欢迎关注鹿明生物官微哦~~猜你还想看◆蛋白质组学前处理方法大揭秘！学会了这几招之后“包治百病”~◆盘点 | 医学方向2020年度最佳项目文章TOP5，总影响因子：61.414◆跨年项目文章 | 两篇连发~转录组+蛋白组学对水生生物中纳米塑料毒性机理研究◆项目文章 | iTRAQ定量蛋白组学助力南京农大茶树抗寒机制研究END文章来源于鹿明生物

今天，国际顶级学术刊物《细胞》Cell正式发表了大规模临床肺腺癌蛋白质组草图绘制工作。该工作由中科院上海药物研究所谭敏佳研究员团队牵头的中国科学家团队所完成，首次大规模、系统性构建了肺腺癌的蛋白全景图和分子亚型特征，为肺腺癌的精准医疗提供了重要资源和线索。详见↓视频时长：4分35秒肺癌是我国乃至全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肺腺癌是非小细胞肺癌的主要病理类型，约占所有肺癌的一半。相比于其他肺癌病理类型，肺腺癌中非吸烟人群的比例明显偏高，发病机制复杂。肺腺癌的早发现、早诊断、早治疗对于改善患者的预后具有至关重要的意义。蛋白质是所有生命功能的直接执行者，也几乎是所有药物的作用靶点。系统性研究细胞、组织等生物样本中所有蛋白质特征的学科，即蛋白质组学，已逐渐成为生物医学研究的核心内容之一。因此，全景绘制肺腺癌人群蛋白质分子图谱，对于肺腺癌病理机制的深入认识，疾病诊断生物标志物与药物治疗靶点的发现，以及实现更精准的肺腺癌分子分型和治疗方案的制定等具有重大科学意义。今天，国际顶级学术刊物《细胞》Cell正式发表了由中国科学家完成的大规模临床肺腺癌蛋白质组草图的绘制工作。在此项研究中，中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员团队联合军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）贺福初院士团队、汪宜研究员团队，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院程书钧院士、肖汀研究员团队，上海交通大学李婧教授等团队，在国际上首次对肺腺癌开展了大规模、高通量、系统性的全景蛋白质组学研究。研究工作对103例临床病人的肺腺癌和癌旁组织进行了蛋白质表达谱和磷酸化翻译后修饰谱的深度解析，最终共鉴定到11,119个蛋白产物和22,564个磷酸化修饰位点，同时整合临床信息和基因组特征数据分析，深度构建了基于蛋白质组的肺腺癌分子图谱全景。该研究首次从蛋白质水平系统描绘了肺腺癌的分子图谱，并发现了与病人预后密切相关的分子特征，特别是发现了中国人群肺腺癌两个主要基因（TP53和EGFR）突变人群的蛋白质分子特征。研究人员进一步利用蛋白质组表达谱数据将肺腺癌分为三个蛋白质组亚型（I型、II型、III型）。其中，I型与细胞代谢和肿瘤微环境密切相关，临床信息显示该型主要为临床早期人群，并且预后最为良好；III型与细胞稳态及增殖密切相关，其主要为临床中后期人群，呈现出肿瘤分化程度较低，基因突变负荷较高等特征，并且预后最差；II型则是I型和III型的过渡状态，这部分人群预后程度介于I型和III型之间。结合磷酸化修饰谱数据分析，此项研究还揭示不同亚型群体间激酶活性的特征，为肺腺癌的更精准分型和治疗提供依据。为了进一步探索研究工作在肺腺癌临床诊断和治疗中的潜在应用价值，此研究还筛选到27个具有血清学检测价值的肺腺癌潜在预后标志物及若干个针对肺腺癌以及其特定突变亚型的潜在药物靶标。通过对代表性标志物HSP 90beta进行较大规模的独立人群的血浆样本确证，发现其蛋白质浓度与肺腺癌不良预后密切相关。这些研究结果为肺腺癌的病理机制解析、精准诊断及治疗提供了重要科学线索和理论支撑。【来源：上海发布】版权归原作者所有，向原创致敬

2020年6月25日，上海交通大学第九人民医院雷鸣及武健共同通讯在Science 在线发表题为“Structural insight into precursor ribosomal RNA processing by ribonuclease MRP”的研究论文，该研究介绍了酿酒酵母RNase MRP全酶及与包含A3切割位点的ITS1片段的复合物的冷冻电子显微镜（EM）结构。这些结构与生化研究相结合，揭示了蛋白质和RNA亚基的共同进化已将RNase MRP转化为独特的核糖核酸酶，该酶通过识别短而松散定义的共有序列来处理单链RNA。这种广泛的底物特异性表明RNase MRP可能具有无数但未被识别的底物，这些底物可能在各种细胞环境中发挥重要作用。另外，2020年2月19日，上海科技大学徐菲，上海交通大学第九人民医院雷鸣和武健共同通讯在Nature 在线发表题为“Structural basis of ligand recognition and self-activation of orphan GPR52”的研究论文，该研究介绍了人类GPR52在无配体和Gs耦合状态下的高分辨率结构。结构表明，细胞外环2占据了正构结合袋，并作为内置的激动剂起作用，赋予GPR523高水平的基础活性。当在没有外部激动剂的情况下将Gs偶联至GPR52时，将达到完全激活状态。该受体还具有配体结合的侧袋。对GPR52的结构和功能的这些见解可以增进我们对其他自激活GPCR的理解，能够鉴定内源和工具配体，并指导靶向GPR52的药物发现工作（点击阅读）。2019年9月4日，上海交通大学医学院第九人民医院黄晶及雷鸣等人在Nature 在线发表题为“Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases”的研究论文，该研究报告人类MLL1和MLL3催化模块与核小体核心颗粒（含有H2BK120ub1或未修饰的H2BK120）的冷冻电子显微镜结构，这些结构证明MLL1和MLL3复合物都与核小体的组蛋白折叠和DNA区域广泛接触，这样可以轻松获得组蛋白H3尾部，这对于H3K4的有效甲基化至关重要。这些发现改变了我们对在核小体水平上调节MLL活性的结构基础的理解，并突出了核小体调节在组蛋白尾部修饰中的关键作用（点击阅读）。2018年10月25日，上海交通大学第九人民医院雷鸣与兰鹏飞共同通讯在Cell发表题为”Cryo-EM Structure of the Human Ribonuclease P Holoenzyme“的研究论文，该论文报道单独及与tRNAVal复合的人核核糖核酸酶P的冷冻电子显微镜结构，分别为3.9和3.7-分辨率。人RNase P是一种大的核糖核蛋白复合物，含有10种蛋白质成分和一种催化性RNA。研究结果提供了一个进化模型，描述了细菌RNase P中的辅助RNA元件如何被高等生物中更复杂和多功能的蛋白质成分所取代，这对于底物结合和催化作用至关重要（点击阅读）。2018年9月28日，上海市第九人民医院雷鸣研究组在Science在线发表题为“Structural insight into precursor tRNA processing by yeast ribonuclease P”的研究论文，该论文报告单独的酿酒酵母RNase P和与tRNAPhe复合的3.5-冷冻电子显微镜结构。蛋白质组分形成钩状结构，环绕RNA并将RNase P稳定成“测量装置”，其具有识别L形前tRNA的两个固定锚。这些结果不仅揭示了酵母RNase P的结构，而且提供了如何通过真核RNase P处理前tRNA的5'前导的分子基础（点击阅读）。线粒体RNA加工核糖核酸酶（RNase MRP）是必不可少的真核生物核糖核蛋白（RNP），它以位点特异性方式切割RNA底物，并在RNA代谢中起关键作用。它的重要性通过以下事实证明：在自然界中尚未发现可以切割具有序列特异性的RNA的蛋白质内切核糖核酸酶。RNase MRP在结构和进化上与RNase P密切相关，RNase P是催化前体转移RNA（pre-tRNA）5'端成熟的另一种必不可少的RNase。与RNase P相比，RNase MRP处理的底物要多样化得多。酿酒酵母RNase MRP主要位于核仁中，在内部转录间隔区1（ITS1）的特定A3位点负责前体核糖体RNA（pre-rRNA）加工，以释放成熟的5.8S rRNA。酿酒酵母RNase MRP也非对称地和暂时地存在于子细胞的单个离散细胞质斑点中，在那里它通过裂解细胞周期蛋白B2（CLB2）mRNA的5'-UTR来调节细胞周期。人核糖核酸酶MRP在核糖体组装和细胞周期蛋白依赖性细胞周期调节中的相似作用也已确立。人类RNase MRP的几个蛋白亚基被认为是自身免疫性疾病的免疫学靶标，人类RNase MRP（RMRP）的RNA亚基的突变会导致一系列严重衰弱的人类疾病，包括软骨-头发发育不全（CHH） ，强调了RNase MRP在人类健康中的重要作用。RNase MRP全酶含有大的催化RNA和多种必需蛋白。除了一种或两种物种特异性蛋白外，RNase MRP的催化RNA和大多数蛋白亚基从酵母到人类都是保守的。在酿酒酵母RNase MRP中，除Rmp1和Snm1以外，大多数蛋白质成分与酿酒酵母核RNase P共享。先前的二级结构分析预测，酿酒酵母RNase MRP（Nme1）的RNA成分具有相似的RNase P型催化（C）结构域。特别是，预测的活性中心中的关键核苷酸与RNase P RNA中的关键核苷酸高度相似，这表明两个核酶可能共享相同的催化机制。与C结构域形成鲜明对比的是，其余Nme1 RNA与RNase P RNA的特异性（S）结构域完全不同。实际上，甚至不清楚Nme1的这一部分是否参与底物的特异性识别。据推测，这种多样化的RNA区域和RNase MRP的特定蛋白质成分在进化过程中已经共同进化，从而导致底物特异性的改变。尽管进行了广泛的生化和遗传研究，但缺乏RNase MRP的高分辨率结构，严重阻碍了对这种必需的RNP如何处理诸如pre-rRNA和CLB2 mRNA的多种底物的理解。在这里，该研究介绍了酿酒酵母RNase MRP全酶及与包含A3切割位点的ITS1片段的复合物的冷冻电子显微镜（EM）结构。这些结构表明，尽管RNase MRP的催化中心与RNase P中的催化中心几乎相同，但关键蛋白亚基的显著局部重折叠将RNase MRP转变为独特的核糖核酸酶，通过识别短的共有序列来处理单链RNA。来源：iNature参考文献：DOI: 10.1126/science.abc0149

上海的科技学术期刊又增加新成员。2021年1月11日，由上海国际人类表型组研究院与施普林格自然合作新创的同行评审国际期刊Phenomics 《表型组学》正式开刊。中科院院士、复旦大学常务副校长、复旦大学上海医学院院长、上海国际人类表型组研究院院长金力教授发表了开刊词（详见下文），并邀请广大科研人员投稿。首期其余3篇文章将陆续于本月上线并正式印刷出版。该期刊聚焦表型组学前沿研究，期望搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。来自全球14个国家的27位科学家共同组成国际编委团队，覆盖了表型组学、代谢组学、蛋白组学、精准医学、流行病学等多个相关研究领域。复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood 院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson 院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann 院士以及复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编。开刊词中文译稿：欢迎来到Phenomics期刊1996年，史蒂芬·加兰（Steven Garan）博士首次提出“表型组学”一词，用以描述表型测量。表型是是由基因、表观遗传学、共生微生物、饮食和环境暴露之间复杂的相互作用而产生的一系列可测量特征，包括个体和群体的物理、化学和生物特征。通过运用高通量方法，深度表型测量已在人类和模型生物的功能基因组学、药物科学、生物医学工程、系统发育和疾病基因组学研究中引起了广泛关注。随着表型组学研究在众多领域日益瞩目，越来越多高效一体化的综合表型测量设施和国际合作项目被投入进行系统的表型研究。这将有助于我们进一步揭示人类健康、生物技术、农业和生命科学其它领域的基本理论和功能基础。自2011年以来，与表型组学相关的文章出版数量在人类遗传学、流行病学、植物生物学等领域迅速增加。我们预测其论文数量将随着科学家不断地探索基因功能和环境反应而持续增长。然而，目前表型相关论文主要发表在相关广义的生物学相关期刊上，亟需Phenomics期刊出版平台专门服务于表型组这一科学社群。Phenomics期刊致力于发表表型组领域的高质量文章，传播表型组学领域的最新科学进展。表型组学具跨学科特质，贯穿生命科学的基础研究和应用研究。该期刊聚焦表型各个方面的研究，包括分子水平的蛋白质组和代谢组研究，细胞水平的细胞特征及器官水平上的各种器官研究，基因组结构和调控网络机制，以及表型关联与疾病风险和干预措施等，这为探究哺乳动物健康和疾病状况提供了重要前提。Phenomics期刊为双月刊，其论文类型包括论著、综述、评论、短篇论著、读者来信等。若您希望了解更多相关信息，可访问期刊网站https://www.springer.com/journal/43657。Phenomics期刊关注领域包括但不限于：高通量表型分析研究及技术创新；通过模型、算法数据等将基因和表型关联研究；表型关联探索及基因和环境互对表型影响的深度解析；表型在疾病风险、临床治疗、精准防控中的研究和应用；表型相关多组学研究及数据整合融合分析新技术；模式生物研究、跨学科多尺度研究等其他表型相关研究。Phenomics期刊已经建立了由领先科学家组成的国际编辑委员会，其专业研究涵盖期刊的各个关注领域，并努力做到公平公正地同行评审。在此，我们衷心感谢大家对发布Phenomics期刊给予的无私帮助。在此，我们诚挚地邀请您加入Phenomics期刊编委会并邀请您赐稿，共同见证人类表型组学新时代！原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-020-00009-4，编辑部邮箱：phenomics@ihup.org.cn。作者：姜澎责任编辑：樊丽萍

据不完全统计，全球约有15-20%的不孕不育夫妇，其中近50%是男性因素导致。环境污染、生活压力、遗传病等因素是造成男性不育的重要原因，但目前有一半以上不育男性无法明确其病因。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所，简称“分子细胞中心”）刘默芳研究组与国内外多家实验室合作，发现精子细胞内的PIWI/piRNA复合体可作为蛋白质生产的调控“机器”，激活小鼠精子细胞中蛋白质的翻译，保障功能性精子的生成。该研究揭示了精子细胞中翻译和蛋白质合成的新调控机制，为精子形成障碍及相关男性不育症的诊断治疗提供理论依据和方法技术。该成果于北京时间12月13日凌晨在国际顶级学术期刊《细胞》上发表。在精子细胞演变为精子的过程中，随着精子变形和细胞核的压缩，到一定发育阶段后，细胞核内的基因转录活动将完全停止，那些为后期精子细胞发育所需的基因都需要提前转录为信使核糖核酸（mRNA），然后以抑制状态储存在精子细胞中，直到特定的发育阶段再被激活翻译，合成蛋白质发挥作用。这就是精子形成过程中经典的“转录-翻译解偶联”现象，但如何让“停工”进入“仓库”的mRNA重启工作状态？这一直是生殖生物学中一个不解之谜，科学家们这次找到了打开“仓库”大门的关键“钥匙”。刘默芳研究组与多家实验室合作研究发现，一类动物生殖细胞特异性小分子非编码RNA——piRNA，通过与同样是生殖细胞特有的PIWI家族蛋白形成的PIWI/piRNA复合体“机器”，“正向”调控了精子细胞中mRNA的“复工”，并进一步鉴定到真核生物翻译起始因子eIF3f 和RNA结合蛋白HuR“协助”完成此过程；借助mRNA上的HuR识别“标签”，PIWI/piRNA可在“mRNA仓库”中准确地挑选靶标mRNA，并与游离在“mRNA仓库”外周、作为开启翻译关键 “钥匙”的eIF3f 协同作用，启动靶标mRNA翻译和蛋白质产物生成，从而保证精子健康发育。若此过程出现故障，mRNA将无法被及时激活制造蛋白质，导致精子细胞发育受阻及雄性生殖异常。此项研究发现了精子发育过程中蛋白质翻译激活的重要机制，极大地促进了我们对精子形成生物学过程的认识和了解，将为相关男性不育症的早期分子诊断及临床治疗提供理论依据和方法策略。该项研究工作由分子细胞中心刘默芳研究组与武汉大学周宇研究组、上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组合作完成。分子细胞中心戴鹏博士、王鑫博士，美国加州大学圣地亚哥分校苟兰涛博士、分子细胞中心博士研究生李智彤、温泽和武汉大学博士研究生陈宗贵为该研究论文的共同第一作者。此项研究同时得到了美国加州大学圣地亚哥分校付向东教授、分子细胞中心李党生研究员、李劲松研究员等的大力协助。该项成果受到了国家自然科学基金委、科技部、中科院、教育部、上海市科委、中国博后基金、SA-SIBS等的经费支持。该工作的数据收集还得到了分子细胞中心公共技术服务中心动物实验技术平台、分子生物学技术平台和细胞分析技术平台以及中科院蛋白质科学中心（上海）等的支持。（中国日报上海分社）来源：中国日报网

中商情报网讯：上海赛伦生物技术股份有限公司是一家专注于抗血清抗毒素领域的生物医药企业，致力于研究、开发、生产及销售针对生物毒素及生物安全领域的预防和治疗药物。主要财务指标上海赛伦生物技术股份有限公司资产总额和归属于母公司所有者净利润逐年增加，2017年度资产总额为11,988.13万元，2018年度资产总额为14,433.09万元，2019年资产总额为18,809.71万元，2020年资产总额为7,559.94万元；2017年归属于母公司所有者权益为10,105.66万元，2018年归属于母公司所有者权益为4,206.32万元，2019年归属于母公司所有者权益为6,575.61万元，2020年归属于母公司所有者权益为2,258.71万元。主要财务指标表资料来源：中商产业研究院整理本次上市存在的风险一、技术风险（一）新药及工艺研发风险目前公司存在多项正在研发中的不同种类抗血清抗毒素产品，同时也对部分原有产品进行特定工艺技术研发升级。新药及基于提高产品效价、降低异源性副反应等产品指标为目的的工艺研发升级是技术性和规范性强、人力资源投入大、资金投入较高的系统性工作。具体到本公司所处的抗血清抗毒素细分领域，基于公司毒素蛋白质组学研究、高纯度抗原制备等技术平台，开发抗蛇毒血清新品种、抗胡蜂毒血清等其他生物毒素抗血清产品，需要从特定毒素蛋白质构成分析开始研究，至最终产品所需经过的步骤多、环节长，所需的研发时间也较长，任意环节的研发效果不佳甚至研发目的未能实现都将导致新产品研发失败。提高现有抗血清抗毒素产品特定性能的工艺升级，面临新工艺开发、新工艺验证、新工艺用于大规模生产及产品可能需要再次进行临床研究等风险点。如果公司不能高效组织公司研发团队各学科人才通力协作以提高研发效率，处理好部分项目或技术环节与外部合作研发机构的合作衔接，或者研发资金不能持续的筹集和及时投入，公司将面临新药或工艺研发失败，或者因研发周期过长导致市场竞品出现、医疗方式变革等导致的项目研发价值下降甚至丧失的风险。（二）核心技术泄密风险公司在整个抗血清研发和生产流程的主要环节形成了毒素蛋白质组学研究、抗原精制技术、免疫及单采浆技术、佐剂开发技术、高效病毒灭活技术、胃蛋白酶消化工艺优化技术、现代柱层析纯化技术、抗毒素保护效价检测技术等核心专有技术和专利技术，其中，包括已经获得的发明专利8项。上述核心技术的组合使用对保障发行人生产和持续研发均存在重要意义。如果发生核心技术严重泄密的情况，或者公司人员私自将涉及核心技术的有关实验数据、生产指标复制并泄露给第三方潜在竞争对手，则可能产生因技术泄密导致产品核心技术被竞争对手突破、国内独家产品或其他重要产品市场地位下降而发生损失的风险。（三）研发技术人员流失风险公司所处的抗血清抗毒素行业属于生物医药行业的一个细分领域，除具备生物医药行业的专业技术密集特点外，本领域还具有高度专业化的特点。因此公司持续研发、创新产品需要具备尖端专业知识和丰富产业化经验的研发技术人才，但该类人才较为稀缺，此外，研发技术人员团队需同时配备具有不同学科背景、擅长领域的人才梯度结构，以适应同时开展多项专业化研发任务的需要。如果由于公司的薪酬体系或激励制度不能持续保持吸引力，或者竞争对手、其他生物医药企业采用高回报等方式竞争，导致公司研发技术人员团队特别是核心技术人员发生较大变动，且无法在一定时间内予以人员补充，则公司可能面临因技术人员流失产生的研发进度滞后甚至在研项目失败的风险，将对公司正常生产经营和技术开发带来不利影响。二、经营风险（一）抗血清抗毒素产品安全性风险公司主要产品抗蛇毒血清、马破免疫球蛋白、抗狂犬病血清的生产均基于经马体免疫产生的血浆，并在该等血浆基础上采用高效病毒灭活、胃蛋白酶消化工艺条件优化、现代柱层析纯化等技术，通过系列生物反应最终完成产品生产。公司在生产过程中，自马匹采购开始即采取隔离筛查措施，并对原料血浆进行了相关病原体的筛查并采取病毒灭活工艺等措施，但仍然存在因某些已知或者未知人畜共患病原体未能及时彻底灭活，残留病原体未能及时检出，导致的产品安全性风险。（二）产品价格管制或者竞品竞争导致降价风险2015年5月，国家发改委会同国家卫计委、人保部等多个部门发布《关于印发推进药品价格改革意见的通知》，自2015年6月1日起已取消绝大多数药品的价格管制措施。在此以前，公司抗蛇毒血清产品价格多年未做调整。2016年至2018年，公司对抗蛇毒血清产品价格进行了调整，调升幅度较大。报告期内，以销售占比最高的抗蝮蛇毒血清产品为例，平均销售价格分别为574.68元/支、945.17元/支、993.08元/支、989.06元/支。抗蛇毒血清产品销售价格提升是公司业绩增长的重要因素之一。未来，如果国家或地方有关部门出台针对本公司的抗蛇毒血清产品的限价政策，导致该产品销售价格降低，或者因新参与者的竞品出现导致竞价性降价，公司将因此面临业绩增长放缓或者盈利能力下降的风险。（三）市场竞争加剧风险公司的主要产品中抗蛇毒血清产品在国内尚无可竞争的同类或替代产品；马破免疫球蛋白面临来自同等治疗用途药品破伤风抗毒素、破伤风人免疫球蛋白的竞争。报告期内，公司主营业务收入主要来自于抗蛇毒血清和马破免疫球蛋白产品，未来如果公司抗蛇毒血清产品国内独家的地位被打破，或者马破免疫球蛋白面临的市场竞争进一步加剧，将可能导致公司主要产品价格下降或市场占有率降低，对公司业绩产生不利影响。（四）生物免疫主体马匹供应风险公司抗蛇毒血清、马破免疫球蛋白等主要产品的生产均基于经马体免疫产生的血浆，符合生物免疫条件的适合马匹对保障公司正常生产和研发具有重要作用。报告期内，公司生产所需马匹全部采购自山丹县天马科技有限责任公司。如山丹县天马科技有限责任公司所供应的马匹大批量存在检疫不合格问题，或者因其他突发因素导致其突然终止与公司合作，公司可能面临短时间内无法找到大量可替代马源，从而导致马匹供应短缺的风险。（五）公司产品结构相对单一的风险公司目前主要收入和利润来源于抗蛇毒血清系列产品及马破伤风免疫球蛋白的生产和销售，公司产品结构相对单一。报告期各期，公司营业收入分别为11,988.13万元、14,433.09万元、18,809.71万元和7,559.94万元，收入主要来自于“抗蛇毒血清系列产品”、“马破免疫球蛋白”两类产品，这两类产品在营业收入中的占比超过99%。公司现有产品品类相对较少，未来如果抗蛇毒血清产品、马破免疫球蛋白的销售规模发生重大不利变化或市场价格下降，且公司新产品无法顺利推出，则将对公司经营带来不利影响。（六）市场推广进度低于预期的风险公司主要产品抗蛇毒血清、马破免疫球蛋白产品虽然已经取得了一定的市场份额，但相较潜在的市场空间而言仍存在增长可能性，未来仍有赖于公司加大推广力度，增强推广效果。但如果公司在开展市场推广的活动过程中，出现不利的外部环境因素或者推广力度不足，则将导致市场反馈不及预期，公司的产品销量无法增长甚至下降，进而对公司业绩产生不利影响。（七）产品被调出药品目录的风险公司的产品抗蛇毒血清、抗狂犬病血清已纳入《国家基本药物目录》；抗蛇毒血清、马破免疫球蛋白、抗狂犬病血清产品已全部纳入了国家人社部颁发的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》；抗蛇毒血清和马破免疫球蛋白产品已纳入国家卫计委《急（抢）救药品直接挂网采购示范药品目录》。目前公司产品满足上述药品目录的遴选原则，但如未来药品目录调整，公司产品被调出相应药品目录，则将对公司生产经营带来不利影响。（八）马匹免疫失败的风险公司产品的主要原料是马血浆，马匹需要经过复杂的长周期免疫过程以获得合格的马血浆。但免疫过程受马体个体化差异、反应条件差异、免疫佐剂、生物免疫、马匹饲养等一系列因素的影响，马匹能否达到采浆条件及采浆后的血浆的合格率存在波动，因此存在超免疫周期结束后效价无法达到进一步生产要求、免疫失败的风险。若出现大规模马匹免疫失败的情形，可能造成一段时间内无法形成免疫或采集合格血浆，将对公司未来生产经营产生不利影响。三、内控风险（一）管理能力不足风险公司为生物制药企业，生产经营涉及的内容较多，包括技术研发管理、材料采购管理、生产管理、销售推广管理、财务安全管理等。随着公司在研项目的丰富，学术推广区域的扩大，盈利能力持续提升，公司规模相应较快发展，涉及的内部管理事务大幅增加。本次发行上市后，如果公司的管理理念无法持续提升，管理体系和组织方式不能相应发展，管理人才滞后于发展需要，公司将面临因管理能力不足导致的管理效率较低，从而影响公司效益的风险。（二）实际控制人不当控制的风险公司股权结构长期稳定，实际控制人赵爱仙、范志和、范铁炯系直系亲属关系，本次发行前三人直接及间接控制的股权比例为78.67%，拥有的表决权能够对公司实施有效控制。如公司实际控制人滥用其控制权地位，刻意损害公司或中小股东利益，且无法从公司制度层面予以约束，公司将面临因实际控制人不当控制导致的利益输送或侵占等风险。四、财务风险（一）存货跌价准备计提对发行人未来业绩影响的风险报告期各期末，公司的存货账面净额分别为6,282.12万元、5,374.42万元、5,389.51万元和5,435.62万元，占期末资产总额的比例分别为22.97%、18.47%、14.76%和17.19%，存货金额较大。报告期各期末，公司存货跌价准备的金额分别为600.95万元、1,392.03万元、1,405.87万元和993.96万元，占存货账面余额的比例分别为8.73%、20.57%、20.69%和15.46%。公司存货的主要构成是自制半成品即马血浆，为保持合格血浆的正常供给，满足生产运营保障需求，公司在报告期内对马血浆的储备量较大，报告期各期末的账面净额为3,511.41万元、3,220.91万元、3,108.82万元及3,050.48万元，占存货净额的比例分别为55.90%、59.93%、57.68%及56.12%。针对不同自制半成品的特征，公司在报告期内制定了合理的存货跌价准备计提政策。公司在未来期间仍将继续执行报告期内的会计政策，如果公司存货余额持续增长，尤其是自制半成品若由于公司使用效率下降等原因导致库龄延长，可能出现存货积压、毁损、减值增加等情况，将对公司经营业绩产生不利影响。（二）长期股权投资减值风险2017年4月，上海天士力通过从公司处受让股权及增资的方式，取得了赛远生物60%的股权，公司对赛远生物的持股比例降至40%。截至2017年4月30日，公司已丧失对赛远生物的控制权，自2017年5月起不再将其纳入合并范围，并通过权益法核算对赛远生物的投资。截至2020年6月30日，公司持有赛远生物22%股权，长期股权投资账面价值为2,502.59万元。赛远生物主要业务为肿瘤免疫领域的生物药开发，主要产品尚处于临床试验阶段，尚未开展商业化生产、销售业务，处于持续亏损状态。2017年至2020年上半年，公司根据权益法核算对赛远生物的投资收益为-415.39万元、-854.46万元、-598.54万元及-668.79万元，对公司利润影响较大，若赛远生物持续进行研发投入未能实现在研产品商业化，公司利润将持续受到不利影响。赛远生物在研药物未来能否研发成功并获准上市具有不确定性，在研产品的商业化前景存在不确定性，若赛远生物未来经营状况急剧恶化或在研药物研发进展不达预期，公司对赛远生物的长期股权投资将面临减值风险，从而直接减少公司的当期利润，对公司的资产情况和利润产生不利影响。（三）税收优惠政策变化风险公司为高新技术企业，报告期内公司享受高新技术企业15%所得税的优惠税率，报告期各期因该税收优惠政策享受的税收减免额占各年度利润总额比例分别为6.32%、19.01%、4.14%和5.26%。若无法持续通过高新技术企业资质复审，或现有高新技术企业税收优惠政策发生调整，公司不能持续享受减免及优惠税率政策，公司的经营业绩会受到不利影响。（四）募投项目实施研发支出大幅增加风险发行人拟以本次募集资金2亿元投入“特效新药及创新技术研发项目”，该项目涉及8项在研新产品、3大项现有产品技术升级以及工艺技术平台的研发投入，计划实施周期为2-6年。因公司研发费用资本化需要符合一定的条件，本次募集资金投资项目实施后，如在满足开发阶段研发费用资本化条件前的研发费用大幅增加，将可能在短期内对公司的经营业绩产生不利影响。（五）净资产收益率下降风险本次公开发行完成后，公司的净资产将随着募集资金到位而大幅增加，由于募集资金投资项目从开始实施至完成并产生效益需要一定时间，但固定资产将随募集资金投资项目竣工投产而增加，由此产生的折旧将直接减少公司的利润，导致公司将面临净资产收益率下降的风险。五、法律风险（一）员工、推广服务商不当行为风险公司不能完全控制其员工或委托的推广服务商等与医疗机构、医生之间的交流互动行为，也无法完全避免因个人因素导致的行贿和商业贿赂风险，相关风险发生时，具体责任的认定和划分取决于司法机关的审查结果，一旦公司牵涉其中构成单位犯罪，公司可能被追究刑事责任，将对公司生产经营产生重大不利影响。（二）环境保护及安全生产风险公司属于生物医药行业，从事生物制品的研发、生产和销售，在生产过程中主要产生废水、固体废弃物等。公司一直重视环境保护工作，但若废水、固体废弃物等处理不当或不及时，则会对环境造成一定的不利影响。如果公司环境保护工作不到位致使公司不符合国家环保政策规定，则公司可能面临被主管部门处罚、责令关闭或停产的可能。此外，国家及地方政府未来可能对环境保护提出更为严格的要求，届时公司为满足相关要求可能需支付更高的环境保护费用，并进而影响公司的经营业绩。公司一直重视安全生产工作，但不排除受操作不当、设备老化、不可抗力等因素影响发生安全事故，进而对公司生产经营造成不利影响。六、募集资金投资项目实施风险公司本次发行募集资金中的1.5亿将用于厂房扩建项目。虽然公司在确定投资项目之前已对项目可行性进行了论证及准备工作，但是本次募集资金投资项目需要一定的建设期和达产期，在项目实施过程中和项目实际建成后，如果市场环境、技术、相关政策等方面出现重大不利变化，可能面临扩增产能不能及时消化的风险，将对本公司经营计划的实现和持续发展产生不利影响。七、发行失败风险公司股票发行价格确定后，如果公司预计发行后总市值不满足在招股说明书中明确选择的上市财务指标与市值标准，或网下投资者申购数量低于网下初始发行量的，应当中止发行。中止发行后，在中国证监会同意注册决定的有效期内，且满足会后事项监管要求的前提下，公司需经向上海证券交易所备案，才可重新启动发行。如果公司未在中国证监会同意注册决定的有效期内完成发行，公司将面临股票发行失败的风险。

你是什么血型、肤色或深或浅，皮肤纹理有何特征，信步走出一串串脚步是否不似从前?……这些答案的背后，也许暗藏生命密码——表型组。随着生命科学研究进入“后基因组时代”，表型组+基因组成为勾画人类复杂“生命线”的关键密钥。如今，参与破译人类健康“生命线”的全球科学家，正从四面八方汇聚上海。日前，记者在上海国际人类表型组研究院的分子表型组数据平台上看到，来自美国、欧洲、非洲、南美洲的科研数据，每天潮水般实时传递过来。根据规划，上海正着力打造“人类表型组研究”国际大科学计划的核心枢纽。目前，上海已经初步建成国际上首个跨尺度、多维度的人类表型组精密测量平台，将马上启动迄今为止最大规模的正常人群表型组队列研究。图说：复旦大学人类表型组研究院 来源/采访对象供图（下同）“超级体检”将开启 看得见风景的高级单间，温馨安静的心理访谈室，仪器设备先进的健康检测平台……作为上海国际人类表型组研究院的核心硬件支撑，位于张江的复旦大学表型组研究院三楼，人类表型组精密测量平台就像一家高级别体检中心，其提供“体检项目”比市面上最豪华体检套餐的检测项目还要丰富近十倍。这一切，是专为即将到来的“人类表型组研究”志愿者免费准备的。 “健康人群的表型组队列很快将启动志愿者招募，一期大约招募近千人，每个人检测的表型指标将超过2万个。”复旦大学表型组研究院副院长昌军告诉记者，这就像个“超级体检”，基本原则是无损无创。除了常规体检的抽血、全身核磁共振、体液检测以外，还包括心理量表、步态检测、运动能力测评、脑电波检测、运动代谢观察等。据介绍，这是世界首个跨尺度、多维度人类表型组测量平台，人体成像与测量、睡眠与生物电、人体能量代谢舱、皮肤表型测量、感官评价等十余个测量实验室，将逐一检测分子蛋白质组、分子代谢组、细胞、语音、肤纹、肌骨系统等表型数据。 即使是睡眠状态，也要“身披”各种探头，睡在探测应力和电磁信号的床垫上，睡眠中的各项表型数据被实时记录。“所以，来此做志愿者需要住上两天一夜，全身心投入各项数据采集中。此后三到五年，志愿者每年还将来此检测一次，持续跟踪其表型组数据，构建每个人的健康表型大数据。”图说：健康检测平台“表型组”改变医疗为何要测表型？中国科学院院士、上海国际人类表型组研究院院长金力解释说，人体特征是由基因和环境的相互作用决定的，人类全部特征的集合即是表型组。比如一道不起眼的耳垂折痕，可能与冠心病发病的概率相关，因为它们受同一个基因影响。通过全面研究表型组并精确测量、精密解析“基因-环境-表型”之间的多层次关联及整体性关系，将为生命科学和医学发展带来颠覆性、革命性的进步动力。基于表型组研究所形成的生物和健康大数据，将极大地推动未来精确疾病诊断、精准靶向治疗、精准病因预防和个性化健康管理的全面实现。2018年3月，上海市首批市级科技重大专项“国际人类表型组计划（一期）”项目启动。去年8月，上海市级科技重大专项《国际人类表型组（I期）》项目通过中期验收，新型研发机构上海国际人类表型组研究院也正式获批成立。“这标志着国际上首个跨尺度、多维度的人类表型组精密测量平台初步建成，整合国内外力量、推进人类表型组研究的战略性机构初步建立。”研究院执行院长杨忠说。明年底，由1000名上海志愿者构成的正常人群表型组队列完成后，下 一步，科学家们计划陆续开展针对某些特定疾病的表型组研究队列，人群逐步扩大到10000名。据悉，研究院将总结一期项目的经验，在数据、伦理、质量控制等方面形成标准，并以此为基础面向全球开展表型组研究国际合作。图说：研究人员为志愿者检测不以论文“论英雄”作为一项国际大科学计划，“人类表型组研究”已经聚集了国内外数百名科学家，对人体从宏观至微观的多个层次表型特征，进行跨尺度多维度研究；作为新型研发机构，上海国际人类表型组研究院更注重“软实力”，致力于弥合“产学研”链条上每一处断点。“我们依托人类表型组项目，注重做好‘1到3’的创新——也就是做那些刚从实验室里出来，风险投资看不懂、也不愿意投的技术转化。”例如，锁定表型基因，开发新药靶点；针对表型检测技术开发新型医疗器械；依托表型大数据平台开发一系列新应用……事实证明，这一独特的创新站位，既吸引到了想要锁定“下一代技术”的企业关注，又受到国际高水平人才的青睐。5月1日实施的《上海市推进科技创新中心建设条例》，赋予新型研发机构更为灵活的人才招募权。这让上海国际人类表型组研究院得以更加自信地“引凤筑巢”。“我们引进的高端人才创新能力都非常强，有的还曾成功地创办了医疗企业。但是由于没有发表过论文，这些“特殊人才”很难进入高校和传统研究机构。我们作为新型研发机构，不以论文论英雄，更关注他们在某一方面的“独门绝学”，最终按照高校特聘教授的待遇，成功把这一人才引进到研究院。”新民晚报记者 马亚宁