杂质研究指导原则

七、与其他指导原则的关联性问题本指导原则与质量标准建立、有机溶剂研究、杂质研究等相关指导原则具有相关性，不应孤立地看待本指导原则。它是独立的一册，不应该是一句话？？？？？

药典附录除此之外没有了吗？

1什么是基因毒性杂质基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性，但未经实验证明的黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均为常见的基因毒性杂质，许多化疗药物也具有一定的基因毒性，它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。2为何着重研究基因毒性杂质基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。例如某知名国际制药巨头在欧洲市场推出的HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标，甲基磺酸乙酯是一种经典的基因毒性杂质，该企业为此付出了巨大的代价，先内部调查残留超标的原因，因在仪器设备清洗时乙醇未被完全清除而残留下来，与甲基磺酸反应形成甲基磺酸乙酯。在被要求解决污染问题后还被要求做毒性研究，以更好的评估对患者的风险。同时有多达25000 名患者暴露于这个已知的遗传毒性。直到解决了这所有问题后 EMA才恢复了它在欧洲的市场授权。近年来各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在新药研发过程中就着重关注基因毒性杂质的控制和检测。3哪些化合物是基因毒性杂质杂质的结构多种多样，对于绝大多数的杂质而言，往往没有充分的毒性或致癌研究数据，因而难以对其进行归类。在缺乏安全性数据支持的情况下，这些法规和指导原则采用“警示结构”作为区分普通杂质和基因毒性杂质的标志。对于含有警示结构的杂质，应当进行（Q）SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈（TTC）之下。目前，一般将致癌物分成两大类：一类是遗传毒性致癌物，通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性， 大多数的化学致癌物具有遗传毒性； 第二类是非遗传毒性致癌物， 通常不与发生化学键合作用， 不对产生直接破坏， 而是通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（ 如促进细胞过度增殖等）。将多个文献中的警示结构汇总于（见原文PDF）。关于基因杂质警示结果的具体详细信息另外可参考欧盟发布的警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，里面有 1547 种致癌物质的列表，结构式，CAS 号，作用部位，TTC 值等一系列信息。应当注意， 含有警示结构并不意味着该杂质一定具有遗传毒性， 而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。杂质的理化性质和其他结构特点（如相对分子质量、亲水性、分子对称性 / 空间位阻、反应活性以及生物代谢速率等）会对其毒性产生抑制或调节作用。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性， 为进一步的杂质安全性评价和控制策略的选择指明方向。4对基因毒性杂质的法规要求及限度最初，ICH相继推出的原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2），在这些指导原则中提及“对于能够产生强的药理活性或毒性的潜在杂质，即使其含量低于0.1%，仍然建议进行结构鉴定研究”。在之后的修订版中，还进一步明确“要关注原料药中的潜在遗传毒性杂质”，以及“对于毒性非常强的杂质，可能需要制定更低的限度”，但是其中并未明确阐述遗传毒性杂质的研究和控制问题，也未提出具体的研究原则、控制策略和限度要求。在EMA（欧洲药物评审组织）推出《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入了可接受风险的摄入量，即毒性物质限量，或称毒理学关注门槛（TTC，Threshold of Toxicological Concern）这个概念。设置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相当于每天摄入1.5 μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小于十万分之一）。按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。需要指出的是TTC是一个风险管理工具，它采用的是概率的方法。假如有一个基因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太了解，如果它的每日摄

限度的制定根据分析方法的不同，制定原则各有不同。对于含量方法的限度，根据处方、工艺、分析方法精度、分析方法耐用性等因素，对制剂规格量（原料为100%）的上限与下限进行适当调整。对于杂质检查，除药典另有规定外（砷盐检查法、残留溶剂检查法、不溶性微粒检查、无菌检查法等），应根据处方、工艺、分析方法精度、分析方法耐用性等因素，并结合该杂质的毒理特性，进行确定。特殊毒性的杂质应严格控制，其限度值的制定应通过完整的毒理学研究文献或实验材料来确定。其中，有关物质检查在药物分析中属于常见检查法，限度制定也较为严格。目前国家药审中心对药品审批过程中，以不低于国内药典及指导原则为基础，以达到欧洲药典及美国药典要求为方向，要求一般液相方法测定有关物质时，最大日剂量不大于2g的，单个杂质限度高于10%或1.0mg的需要进行物质鉴定，高于15%的需要进行质控；最大日剂量大于2g的，单个杂质限度高于0.05%的需要进行物质鉴定并进行质控。具体的有关物质限度制定方法有很多参考依据，详情请参阅《化学药物杂质研究技术指导原则》，《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》。

限度的制定根据分析方法的不同，制定原则各有不同。对于含量方法的限度，根据处方、工艺、分析方法精度、分析方法耐用性等因素，对制剂规格量（原料为100%）的上限与下限进行适当调整。对于杂质检查，除典另有规定外（砷盐检查法、残留溶剂检查法、不溶性微粒检查、无菌检查法等），应根据处方、工艺、分析方法精度、分析方法耐用性等因素，并结合该杂质的毒理特性，进行确定。特殊毒性的杂质应严格控制，其限度值的制定应通过完整的毒理学研究文献或实验材料来确定。其中，有关物质检查在物分析中属于常见检查法，限度制定也较为严格。目前国家审中心对品审批过程中，以不低于国内典及指导原则为基础，以达到欧洲典及美国典要求为方向，要求一般液相方法测定有关物质时，最大日剂量不大于2g的，单个杂质限度高于10%或1.0mg的需要进行物质鉴定，高于15%的需要进行质控；最大日剂量大于2g的，单个杂质限度高于0.05%的需要进行物质鉴定并进行质控。具体的有关物质限度制定方法有很多参考依据，详情请参阅《化学物杂质研究技术指导原则》，《已有国家标准化学品研究技术指导原则》。

去百度文库，查看完整内容>内容来自用户:孙传花89  药品质量标准分析方法验证指导原则《中国药典》2015年版药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。生物制品质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法而言，生物学测定方法存在的影响因素，因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。验证指标有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。在分析方法验证中，须采用标准物质进行试验。由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体方法拟订验证的指标。表可向原料药或制剂处方量空白辅料中加入已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较

1基毒性杂质基毒性杂质（或遗传毒性杂质Genotoxic Impurity GTI）指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA产基突变或体内诱变具致癌能或者倾向潜基毒性杂质（Potential Genotoxic Impurity PGI）结构看类似基毒性杂质警示性未经实验证明黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均见基毒性杂质许化疗药物具定基毒性良反应由化疗药物细胞基毒性所致顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等2何着重研究基毒性杂质基毒性物质特点低浓度即造体遗传物质损伤进导致基突变并能促使肿瘤发其毒性较强用药安全性产强烈威胁近越越现已市药品发现痕量基毒性杂质残留发范围医疗事故FDA强行召案例给药厂造巨经济损失例某知名际制药巨欧洲市场推HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept mesylate)2007 7月EMA暂停欧洲所市场其产品发现甲基磺酸乙酯超标甲基磺酸乙酯种经典基毒性杂质该企业付巨代价先内部调查残留超标原仪器设备清洗乙醇未完全清除残留与甲基磺酸反应形甲基磺酸乙酯要求解决污染问题要求做毒性研究更评估患者风险同达25000 名患者暴露于已知遗传毒性直解决所问题 EMA才恢复欧洲市场授权近各规机构ICH、FDA、EMA等都基毒性杂质更明确要求越越药企新药研发程着重关注基毒性杂质控制检测3哪些化合物基毒性杂质杂质结构种于绝数杂质言往往没充毒性或致癌研究数据难其进行归类缺乏安全性数据支持情况些规指导原则采用警示结构作区普通杂质基毒性杂质标志于含警示结构杂质应进行（Q）SAR预测体内外遗传毒性致癌性研究或者杂质水平控制毒理关注阈（TTC）目前般致癌物两类：类遗传毒性致癌物通化键合直接破坏遗传物质产致癌性 数化致癌物具遗传毒性； 第二类非遗传毒性致癌物 通与发化键合作用 产直接破坏 通遗传物质外间接机制引起致癌作用（ 促进细胞度增殖等）文献警示结构汇总于（见原文PDF）关于基杂质警示结具体详细信息另外参考欧盟发布警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)面 1547 种致癌物质列表结构式CAS 号作用部位TTC 值等系列信息应注意 含警示结构并意味着该杂质定具遗传毒性 确认遗传毒性物质定产致癌作用杂质理化性质其结构特点（相质量、亲水性、称性 / 空间位阻、反应性及物代谢速率等）其毒性产抑制或调节作用警示结构重要性于提示能存遗传毒性致癌性 进步杂质安全性评价控制策略选择指明向4基毒性杂质规要求及限度初ICH相继推原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2）些指导原则提及于能够产强药理性或毒性潜杂质即使其含量低于0.1%仍建议进行结构鉴定研究修订版进步明确要关注原料药潜遗传毒性杂质及于毒性非强杂质能需要制定更低限度其并未明确阐述遗传毒性杂质研究控制问题未提具体研究原则、控制策略限度要求EMA（欧洲药物评审组织）推《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入接受风险摄入量即毒性物质限量或称毒理关注门槛（TTCThreshold of Toxicological Concern）概念设置限度值 TTC(1.5 μg/day)即相于每摄入1.5 μg基毒性杂质认于数药品说接受风险（致癌风险于十万）按照阈值根据预期每摄入量计算性药物接受杂质水平需要指TTC风险管理工具采用概率假基毒性杂质并且我毒性太解每摄

一般是已知杂质，典都会给出结构，对照品基本上都可以买到，好好找找。实在买不到，那就自己分离或者合成均可（不用分过再合啦），得到单体后去做结构确认（四大谱），然后和典给出的已知杂质一致就行了。如果是用作外标法，可以多合一点然后检测纯度。mouse103(站内联系TA)原则上只要你的图谱可以确证你的结构就可以。如果说，做一个氢谱能够证明你的结构，那你只用做一个氢谱。如果你不能，就得多做。nhu406(站内联系TA):victory:steven9188(站内联系TA):victory:跟据工艺路线，可能引进的杂质一步一步分析~！juan_lee(站内联系TA)一般都买杂质对照品进行对比研究，买不到的话就只能自己合成然后结构确认了mouse103(站内联系TA)杂质研究最好是分类阐述：1、工艺杂质，根据产品的工艺进行杂质论述，工艺杂质是指工艺过程中引入的一切杂质，包括：反应物料、试剂、重金属、无机盐、副产物等。至于重金属、无机盐、溶剂的检测大家参考指导原则进行研究，不再说明。根据反应对所用的物料试剂的来源去向进行分析，特别是工艺的后几步。一般要求最后一至二步所用到的物料进行定量分析，对后几步的购买物料需进行延伸分析（及需要提供合成工艺，并对工艺中的杂质进行必要的分析），同分异构体的杂质要求定量分析。2、稳定性杂质，需要对产品的稳定性进行充分的考察，需要根据结构进行充分的破化性研究，对关键破化杂质需进行必要的研究。4、遗传性杂质分析，需要根据结构分析是否存在这类杂质的官能团，并进行必要的研究。

去百度文库，查看完整内容>内容来自用户:spider6590ChineseJournalofNewDrugs2014,23(18)__遗传毒性杂质的警示结构马磊马玉楠陈，，震蒋，煜，国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京摘要致癌性为区。遗传毒性杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，，因而具有潜在的在缺乏杂质安全性数据支持的情况下在。，以及发布的指导原则、中均将警示结构作。分普通杂质和潜在遗传毒性杂质的主要标志关键词遗传毒性杂质；本文就警示结构的起源发展和识别进行简要论述致癌性杂质；警示结构文章编号中图分类号文献标志码，；；药品并非纯净物质在其生产和贮运过程中会，“对于毒性非常强的杂质可能需要制定更低的限，引人和产生杂质，。由于杂质的“存在会带来潜在的安，度”，但是其中并未明确阐述遗传毒性杂质的研究，全性风险对患者有害无益。，”需要在充分研究基，和控制问题也未提出具体的研究原则和限度要求由于遗。、控制策略础上加以有效控制其中具有潜在致癌性的杂质。更是杂质研究