原料药物杂质研究

需要做杂质检测分析，通过工艺确定存在副反应或者污染物引入可能。通过分离检测手段得到杂质标示物或者标示参数，同时对比药品标准和已经上市产品。调整工艺减少影响因素。你肯定也明白有些杂质是不允许存在的，有的产物危害风险巨大。需要做确切分析，并针对药物实验，甚至临床要有一定支撑。

获得FDA认证的程序对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。其基本程序如下所示：1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2~3年可能要接受一次复查。

1基毒性杂质基毒性杂质（或遗传毒性杂质Genotoxic Impurity GTI）指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA产基突变或体内诱变具致癌能或者倾向潜基毒性杂质（Potential Genotoxic Impurity PGI）结构看类似基毒性杂质警示性未经实验证明黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均见基毒性杂质许化疗药物具定基毒性良反应由化疗药物细胞基毒性所致顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等2何着重研究基毒性杂质基毒性物质特点低浓度即造体遗传物质损伤进导致基突变并能促使肿瘤发其毒性较强用药安全性产强烈威胁近越越现已市药品发现痕量基毒性杂质残留发范围医疗事故FDA强行召案例给药厂造巨经济损失例某知名际制药巨欧洲市场推HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept mesylate)2007 7月EMA暂停欧洲所市场其产品发现甲基磺酸乙酯超标甲基磺酸乙酯种经典基毒性杂质该企业付巨代价先内部调查残留超标原仪器设备清洗乙醇未完全清除残留与甲基磺酸反应形甲基磺酸乙酯要求解决污染问题要求做毒性研究更评估患者风险同达25000 名患者暴露于已知遗传毒性直解决所问题 EMA才恢复欧洲市场授权近各规机构ICH、FDA、EMA等都基毒性杂质更明确要求越越药企新药研发程着重关注基毒性杂质控制检测3哪些化合物基毒性杂质杂质结构种于绝数杂质言往往没充毒性或致癌研究数据难其进行归类缺乏安全性数据支持情况些规指导原则采用警示结构作区普通杂质基毒性杂质标志于含警示结构杂质应进行（Q）SAR预测体内外遗传毒性致癌性研究或者杂质水平控制毒理关注阈（TTC）目前般致癌物两类：类遗传毒性致癌物通化键合直接破坏遗传物质产致癌性 数化致癌物具遗传毒性； 第二类非遗传毒性致癌物 通与发化键合作用 产直接破坏 通遗传物质外间接机制引起致癌作用（ 促进细胞度增殖等）文献警示结构汇总于（见原文PDF）关于基杂质警示结具体详细信息另外参考欧盟发布警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)面 1547 种致癌物质列表结构式CAS 号作用部位TTC 值等系列信息应注意 含警示结构并意味着该杂质定具遗传毒性 确认遗传毒性物质定产致癌作用杂质理化性质其结构特点（相质量、亲水性、称性 / 空间位阻、反应性及物代谢速率等）其毒性产抑制或调节作用警示结构重要性于提示能存遗传毒性致癌性 进步杂质安全性评价控制策略选择指明向4基毒性杂质规要求及限度初ICH相继推原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2）些指导原则提及于能够产强药理性或毒性潜杂质即使其含量低于0.1%仍建议进行结构鉴定研究修订版进步明确要关注原料药潜遗传毒性杂质及于毒性非强杂质能需要制定更低限度其并未明确阐述遗传毒性杂质研究控制问题未提具体研究原则、控制策略限度要求EMA（欧洲药物评审组织）推《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入接受风险摄入量即毒性物质限量或称毒理关注门槛（TTCThreshold of Toxicological Concern）概念设置限度值 TTC(1.5 μg/day)即相于每摄入1.5 μg基毒性杂质认于数药品说接受风险（致癌风险于十万）按照阈值根据预期每摄入量计算性药物接受杂质水平需要指TTC风险管理工具采用概率假基毒性杂质并且我毒性太解每摄

去百度文库，查看完整内容>内容来自用户:小仓__优子指导原则编号:【H】GPH3-1化学药物杂质研究的技术指导原则二○○五年三月目录一,概述1二,杂质的分类2三,分析方法3(一)分析方法的选择31,有机杂质的分析方法32,无机杂质的分析方法3(二)分析方法的验证5(三)有机杂质的定量方法6四,杂质检测数据的积累7五,杂质限度的制订9(一)有机杂质的限度确定101,创新药物102,仿制已有国家标准的药品123,其它新药12(二)无机杂质的限度确定12六,临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究13七,结语13八,名词解释14九,附件14附件1:原料药的杂质限度14附件2:制剂的杂质限度14附件3:决策树15十,参考文献15十一,著者16化学药物杂质研究的技术指导原则一,概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质.杂质的研究是药品研发的一项重要内容.它包括选择合适的分析方法,准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学,毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度.这一研究贯穿于药品研发的整个过程.由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外,有时与药品中存在的杂质也有很大关系.例如,青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因.所以规范地进行杂质的研究,并将其控制在一个安全,合理的限度范围之内,将直接关系到上市药品的质量及安全性.本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上,结合我国新药研发的实际情况制定的.目的是为我国的药品研发提供有益的指导,从而提高

多晶型的原料药的晶型情况用粉末衍射、IR、DSC等是看不出来的。我们做过，有机物原料药的晶型太复杂了，杂质太多了。

限度的制定根据分析方法的不同，制定原则各有不同。对于含量方法的限度，根据处方、工艺、分析方法精度、分析方法耐用性等因素，对制剂规格量（原料为100%）的上限与下限进行适当调整。对于杂质检查，除药典另有规定外（砷盐检查法、残留溶剂检查法、不溶性微粒检查、无菌检查法等），应根据处方、工艺、分析方法精度、分析方法耐用性等因素，并结合该杂质的毒理特性，进行确定。特殊毒性的杂质应严格控制，其限度值的制定应通过完整的毒理学研究文献或实验材料来确定。其中，有关物质检查在药物分析中属于常见检查法，限度制定也较为严格。目前国家药审中心对药品审批过程中，以不低于国内药典及指导原则为基础，以达到欧洲药典及美国药典要求为方向，要求一般液相方法测定有关物质时，最大日剂量不大于2g的，单个杂质限度高于10%或1.0mg的需要进行物质鉴定，高于15%的需要进行质控；最大日剂量大于2g的，单个杂质限度高于0.05%的需要进行物质鉴定并进行质控。具体的有关物质限度制定方法有很多参考依据，详情请参阅《化学药物杂质研究技术指导原则》，《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》。

原料药质量药品质量基础其质量能仅依靠终质量标准控制保证必须整制备程加控制结合目前原料药审报情况析整理问题提请申报者关注：（）合工艺 1、缺乏合用起始原料、关键原料合理控制起始原料内控标准制订仅仅研究资料完整性面更重要利于申报单位加强原料药合 起点控制限度降低能引入杂质保证终产品纯度审评发现申报资料部研究单位往往忽视制订起始原料内控标准或者即使制定结合 起始原料工艺设定合理质控项目（比未结合工艺制定相应杂质控制及残留溶剂控制） 2、缺少反应终点监测与间体质控于反应终点监测及间体控制构产品质量控制体系部重要内容建议研发者尽量采用TLC等监测反应进程关键间体应建立HPLC等定量析进行质控保证工艺与质量稳尤其需要强调目前手性原料合引入手性原料、间体控制于粗略研究单位采用比旋度手性原料药合关键原料及间体进行 光性控制比旋度光纯度质控言较粗略指标其数值受品化纯度、水等影响产较波较准确体现品光 纯度同由于手性药物尤其手性药物空间结构确证及质量控制仅依靠终点控制定难度通尚需结合起始材料及间体情况进行判断 故建议类药物合采用手性HPLC、毛细管电泳等更具专属性控制相关品光纯度（二）、结构确证 1、结构确证照品问题：结构确证定都要使用照品没照品需根据结构确证般原则：全面析化合物结构特征基础结合制备 工艺、文献数据等已研究信息选择针性强析确证化合物结构选用照品则需关注照品选择合理性：自研产品精制品作 照品结构确证言专属性及特异性意义并适宜作结构确证照品；市制剂提取、精制原料照品作部结构确证使 用由于提取、精制用溶剂及差异类照品与品能存晶型等面差异故适宜作DSC、TG、粉末X－射线衍射等测定照品 2、口服固体制剂所用难溶性原料药缺少品晶型研究晶型同能影响产品稳定性及溶解性（终影响物利用度）减少临床研究 风险建议难溶性药物加强晶型研究采用同精制获取具潜晶型差异品并些品进行IR或粉末X－射线衍射测定确定品否具 晶型具晶型品尽能选择熟路线制备晶型热力稳定品作制剂原料同应兼顾同晶型品溶解度（三）质量研究与质量标准 该部研究存问题部突关物质、残留溶剂建立合理性、操作性及质量控性 1、关物质检查：关物质检查包括产品残留合原料、间体、副产物及能降解产物检查控制药品质量重要指标同药品稳定性评价需重点考察项目其研究需关注几项目：（1）关物质检查波选择：采用HPLC检测器紫外检测器检测波选择否合理直接影响杂质种类、数量检检测波选择 研究重要内容审评见问题包括： 直接或间接主吸收波作检测波由于关物质检查象杂质若主药吸收波确定检测波则杂质波吸收能偏 低某些杂质甚至吸收造杂质含量低估甚至漏检能反映产品真实质量品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）溶液 做紫外扫描扫描图谱吸收波确定关物质检测波破坏性试验溶液存尚未破坏主药、降解产物、辅料等溶液紫外吸收各 紫外吸收加并能反映降解产物紫外吸收特性由于未破坏主药所占比例较故破坏性试验溶液吸收波般仍主药吸收波关物质检查波选择首推通二极管阵列检测器考察合用原料、各间体、各降解产物、主药紫外吸收特征或至少通紫外扫描考 证述各品紫外吸收特征选择杂质与原料相近响应值处波关物质检查波于响应值相差较杂质应建立相应检查及检测波或采 用加校自身照（2）流相筛选及验证：目前原料药审报情况看流相筛选及验证采用强力破坏获各种降解产物并考查各降解产物与主药 离度已申报单位接受并认同易申报单位忽视合用原料、间体与主药间离度考证于原料药言恰恰原料药流相筛选及考证 重点尤其于已家标准原料药验证家标准终收载关物质检查否适合自研产品检验由于合工艺能同需重点验证合用起始 原料、间体同主药离情况 2、残留溶剂：原料药残留溶剂系指原料药产使用工艺程未能完全除机溶剂申报情况反映于残留溶剂检查能存问题：（1）研究内容全面：未进行或进行部残留溶剂检测原料药残留机溶剂特别二类溶剂能药物安全性产重影响其研究重要性 言喻由于历史原部家标准未制定机溶剂检查项随着药检技术发展残留溶剂认识提高残留溶剂研究必要研究项目需根据考察 结（尤其产品检验结）确定否应该项检查定入质量标准制剂程使用机溶剂建议考察其残留情况特别脂质体、缓、控释微丸包 衣程使用机溶剂更应引起注意般情况类溶剂应禁止使用要使用必须首先进行替代试验证明合工艺用其溶剂替代类论 起先续反应使用均应产品检测控制（2）研究完整：采用GC顶空进行测定研究程往往忽视两非重要参数：顶空平衡温度平衡间平衡温度影响配系数并与平衡 间相关略高平衡温度缩短平衡间平衡间本质取决于测组品基质气相扩散速度由于品性质千差万别平衡间难预 测需通定平衡温度试验确定保证品机溶剂充释通研究确定合理平衡温度与平衡间保保证顶空测定残留溶剂结靠性重 要前提（3）检测器选择：气相检测器用于残留溶剂测定用火焰离化检测器（FID）、热导检测器（TCD）、电捕获检测器（ECD）申报 资料存主要问题忽视研究象结构特征加研究及选择使用某种检测器研究象三氯甲烷、四氯化碳等仅含泼氢或含泼氢化 合物却采用FID检测器导致测定结靠（四）稳定性考察 1、考察项目设置合理：稳定性研究考察项目应选择药品保存期间易于变化并能影响药品质量、安全性效性项目便客观、全面反映药 品稳定性根据药品特点质量控制要求尽量选取能灵敏反映药品稳定性指标目前申报情况反映些申报单位易忽视产品特点仅规或专属性较 差考察项目代替品性考察手性药物考察光异构体变化或仅比旋度进行粗略考察于易吸湿药物进行水或干燥失重检查全面、 真实反映品稳定性 2、稳定性研究采用与质量标准致质量标准研究者研发经比较认相合理、控制产品质量两部 研究应尽量保持致加强结判断产品研发程质控进行修订需要析变更前检验结影响徐州宏鑫医药化工限公司位于风景秀丽徐州工业园区园区理位置优越交通便利

1什么是基因毒性杂质基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性，但未经实验证明的黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均为常见的基因毒性杂质，许多化疗药物也具有一定的基因毒性，它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。2为何着重研究基因毒性杂质基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。例如某知名国际制药巨头在欧洲市场推出的HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标，甲基磺酸乙酯是一种经典的基因毒性杂质，该企业为此付出了巨大的代价，先内部调查残留超标的原因，因在仪器设备清洗时乙醇未被完全清除而残留下来，与甲基磺酸反应形成甲基磺酸乙酯。在被要求解决污染问题后还被要求做毒性研究，以更好的评估对患者的风险。同时有多达25000 名患者暴露于这个已知的遗传毒性。直到解决了这所有问题后 EMA才恢复了它在欧洲的市场授权。近年来各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在新药研发过程中就着重关注基因毒性杂质的控制和检测。3哪些化合物是基因毒性杂质杂质的结构多种多样，对于绝大多数的杂质而言，往往没有充分的毒性或致癌研究数据，因而难以对其进行归类。在缺乏安全性数据支持的情况下，这些法规和指导原则采用“警示结构”作为区分普通杂质和基因毒性杂质的标志。对于含有警示结构的杂质，应当进行（Q）SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈（TTC）之下。目前，一般将致癌物分成两大类：一类是遗传毒性致癌物，通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性， 大多数的化学致癌物具有遗传毒性； 第二类是非遗传毒性致癌物， 通常不与发生化学键合作用， 不对产生直接破坏， 而是通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（ 如促进细胞过度增殖等）。将多个文献中的警示结构汇总于（见原文PDF）。关于基因杂质警示结果的具体详细信息另外可参考欧盟发布的警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，里面有 1547 种致癌物质的列表，结构式，CAS 号，作用部位，TTC 值等一系列信息。应当注意， 含有警示结构并不意味着该杂质一定具有遗传毒性， 而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。杂质的理化性质和其他结构特点（如相对分子质量、亲水性、分子对称性 / 空间位阻、反应活性以及生物代谢速率等）会对其毒性产生抑制或调节作用。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性， 为进一步的杂质安全性评价和控制策略的选择指明方向。4对基因毒性杂质的法规要求及限度最初，ICH相继推出的原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2），在这些指导原则中提及“对于能够产生强的药理活性或毒性的潜在杂质，即使其含量低于0.1%，仍然建议进行结构鉴定研究”。在之后的修订版中，还进一步明确“要关注原料药中的潜在遗传毒性杂质”，以及“对于毒性非常强的杂质，可能需要制定更低的限度”，但是其中并未明确阐述遗传毒性杂质的研究和控制问题，也未提出具体的研究原则、控制策略和限度要求。在EMA（欧洲药物评审组织）推出《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入了可接受风险的摄入量，即毒性物质限量，或称毒理学关注门槛（TTC，Threshold of Toxicological Concern）这个概念。设置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相当于每天摄入1.5 μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小于十万分之一）。按照这个阈值，可以根据预期的每日摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。需要指出的是TTC是一个风险管理工具，它采用的是概率的方法。假如有一个基因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太了解，如果它的每日摄

随着畜牧业的现代化、集约化和规模化生产。兽药（包括兽药添加剂）在降低发病率与死亡率、提高饲料利用率、促生长和改善产品品质方面起到十分显著的作用，已成为现代畜牧业不可缺少的物质基础。但是，由于科学知识的缺乏和经济利益的驱使，畜牧业中滥用兽药和超标使用兽药的现象普遍存在。其后果，一方面是导致动物性食品中的兽药残留，摄入人体后影响人类的健康；另一方面，各种养殖场大量排泄物（包括粪便、尿等）向周围环境排放，兽药又成为环境污染物，给生态环境带来不利影响。李存（邯郸农业高等专科学校，河北永年057150　　随着畜牧业的现代化、集约化和规模化生产。兽药（包括兽药添加剂）在降低发病率与死亡率、提高饲料利用率、促生长和改善产品品质方面起到十分显著的作用，已成为现代畜牧业不可缺少的物质基础。但是，由于科学知识的缺乏和经济利益的驱使，畜牧业中滥用兽药和超标使用兽药的现象普遍存在。其后果，一方面是导致动物性食品中的兽药残留，摄入人体后影响人类的健康；另一方面，各种养殖场大量排泄物（包括粪便、尿等）向周围环境排放，兽药又成为环境污染物，给生态环境带来不利影响。　　①兽药残留及其种类　　兽药残留（animaldrugresies）是指给动物使用药物后蓄积和贮存在细胞、组织和器官内的药物原形、代谢产物和药物杂质。近年来，兽药残留在国内外已经成为社会关注的公共卫生问题，与人类的健康息息相关。兽药残留包括兽药在生态环境中的残留和兽药在动物性食品中的残留。动物性食品是指肉（包括肝、肾等内脏）、蛋和乳及其制品的总称随着经济的发展、动物性食品在人们食物总量中的比重越来越大，其卫生安全也倍受关注。　　残留毒理学意义较重的兽药，按其用途分类主要包括：抗生素类、化学合成抗菌素类、抗寄生虫药、生长促进剂和杀虫剂。抗生素和化学合成抗菌素统称抗微生物药物，是最主要的兽药添加剂和兽药残留，约占药物添加剂的60%。　　②兽药残留引起的原因　　不遵守休药期的规定、非法使用违禁药物、不合理用药等是造成兽药残留超标的主要原因。休药期（withdrawaltime，WDT）是指从停止给药到允许动物或其产品上市的间隔时间。据美国食品药品管理局（FDA）调查，未能正确遵守休药期是兽药残留超标的主要原因。如1970年、1985年、1990年和1991年所占比例依次为76%、51%、46%、54%。非法使用违禁药物是指：受经济利益驱使，为使畜禽增重、增加瘦肉率而使用ß一兴奋剂如盐酸克伦特罗等，即“瘦肉精”；为促进畜禽生长而使用性激素类同化激素；为减少畜禽的活动，达到增重的目的而使用安眠镇静类药物等。不合理用药是指：滥用药物及兽药添加剂；一旦出现症状，在未确诊的情况下，重复、超量使用兽药，制剂无效就直接使用原料药；不管什么药，拿来即作为药物添加剂长期使用；随意改变兽药的给药途径和给药对象等。　　③兽药残留的危害　　3．l毒理作用　　3.1．l急性中毒ß2－一肾上腺素受体激动剂（简称ß－兴奋剂）能够加强心脏收缩、扩张骨骼肌血管和支气管平滑肌，兽医和医学临床上用于治疗休克和支气管痉挛。5～10倍以上治疗量时则在多数动物（牛、羊、猪、家禽）具有提高饲料转化率和增加瘦肉率的作用，俗称“瘦肉精”，克仑特罗、马布特罗口服生物利用度较高，应用较多，ß－兴奋剂在肝、肺和眼部组织中残留较高，浓度能达到100－500g/t，人一次食用100－200g这样的组织就可能出现中毒反应。在国内外已有多起因食用含ß-兴奋剂残留的动物肝和肺组织发生中毒的报道，出现头痛、心动过速、狂躁不安、血压下降。如1997年发生在香港的数人吃了含有盐酸克仑特罗的猪肺而发生急性中毒的事件。　　3．1．2慢性中毒兽药残留的浓度通常很低，发生急性中毒的可能性较小，长期食用常引起慢性中毒和蓄积毒性。　　氯霉素能导致严重的再生障碍性贫血，并且其发生与使用剂量和频率无关。人体对氯霉素较动物更敏感，婴幼儿的代谢和排泄机能尚不完善，对氯霉素最敏感，何出现致命的“灰婴综合征”。氯霉素在组织中的残留浓度能达到1mg/kg以上，对食用者威胁很大。已有1例儿童服用2mg氯霉素和老年妇女使用氯霉素眼膏后死亡的报道。所以，氯霉素已禁止用于食品动物。　　四环素类药物能够与骨骼中的钙结合，抑制骨骼和牙齿的发育。大环内酯类的红霉素。泰乐菌素易发生肝损害和听觉障碍。氨基糖甙类药物如链霉素、庆大霉素和卡那霉素主要损害前庭和耳蜗神经，导致眩晕和听力减退。磺胺类药物能够破坏人体的造血机能。长期接触有这些药物残留的动物性食品，可能有害健康，引起慢性中毒。　　3.1.3“三致”作用即致癌、致畸、致突变作用苯丙咪唑类药物是一种广谱抗寄生虫药物，通过抑制细胞活性，可杀灭蠕虫及虫卵。这类药物干扰细胞的有丝分裂，具有明显的致畸作用和潜在的致癌、致突变效应。雌激素、砷制剂、喹恶琳类、硝基呋喃类和硝基咪唑类药物等都已证明有“三致’作用，许多国家都禁止用于食品动物，一般要求在食品中不得检出。喹诺酮类药物是一类新型广谱抗菌药、药效高、毒性低，在国内养殖业中用量很大，这类药物主要影响原核细胞DNA的合成，但个别品种已在真核细胞内显示出致突变作用。磺胺二甲嘧啶等一些磺胺类药物在连续给药中能够诱发啮齿动物甲状腺增生，并具有致肿瘤倾向。链霉素具有潜在的致略作用。这些药物的残留超标，将严重影响人类的健康。　　3.2变态反应　　一些抗菌药物如青霉素、磺胺类、氨基糖苷类和四环素类能引起变态反应。青霉素类药物使用广泛，其代谢和降解产物具有很强的致敏作用。喹诺酮类药物也可引起变态反应和光敏反应。轻度的变态反应仅引起算麻疹、皮炎。发热等，严重的导致休克，甚至危及生命。　　3．3对胃肠道微生物的影响　　在正常情况下，人体的胃肠道存在大量菌群，且互相拮抗、制约以维持平衡。如果长期接触有抗微生物药物残留的动物性食品，部分敏感菌群受到抑制或杀死，耐药菌或条件性致病菌大量繁殖，微生物平衡遭到破坏，引起疾病的发生，损害人类的健康。　　3.4诱导耐药菌株　　抗微生物药物的广泛使用，特别是在饲料中长期亚治疗剂量添加抗微生物药物，易于诱导耐药菌株。细菌的耐药基因位于R-质粒上，能在细胞质中进行自主复制，既可以遗传，又能通过转导在细菌间进行转移和传播。关于人和动物之间耐药质粒的传递问题，一直存在争论，但已有实验证实了耐药基因可以在人和动物之间相互传递，即动物原的耐药菌株可以向人传播。　　另外，人们长期接触有抗微生物药物残留的动物性食品，也会直接诱导人体内的耐药菌株。　　3．5激素样作用　　性激素及其类似物主要包括甾类同化激素和非甾类同化激素，70年代前，许多国家将其作为畜禽促生长剂。肝、肾和注射或埋植部位常有大量同化激素存在，被人食用后可产生一系列激素样作用；潜在的致癌性、发育毒性（儿童早熟）、女性男性化和男性女化性。近年来我国常有儿童性早熟的报道，这与养殖业中非法使用性激素作促生长剂致使其残留于动物食品中有关。另外，磺胺二甲嘧啶的激素样作用也在研究中。　　3.6生态环境毒性　　兽药及其代谢产物通过粪便、尿等进入环境，由于仍具生物活性，对周围环境有潜在的毒性，会对土壤微生物、水生生物及昆虫等造成影响，这是近年来国内外研究的热点。　　阿维菌素类药物对低等水生动物、土壤中的线虫和环境中的昆虫均有较高的毒性作用。同化激素随排泄物进入环境成为环境激素污染物，如污水中lng/L的雌二醇即能诱导雄鱼发生雌性化。抗球虫药常山酮对水生动物（如鱼、虾）有很强的毒性。有机砷制剂作为添加剂大量使用，随排泄物进入环境后，对土壤固氮细菌、解磷细菌、纤维素分解细菌等均产生抑制作用。　　另外，进入环境中的兽药被动、植物富集，然后进入食物链，同样危害人类的健康。有机磷和有机氯杀虫剂常用来驱杀动物的体内和体外寄生虫，排泄物中的有机磷杀虫剂对生态环境的危害性很高，而有机氯杀虫剂在环境中能长期存在，易被动、植物富集并具有“三致”作用。己烯雌酚、氯羟吡啶在环境中降解很慢，能在食物链中高度富集，影响人类的健康。　　3.7影响畜禽产品出口贸易　　前些年，我国畜禽产品开始进入国际市场，但由于兽药残留超标被某些国家退货、销毁、索赔甚至终止贸易往来，不仅使我国蒙受了巨大的经济损失，也使我国畜禽产品丧失了良好信誉，严重影响了畜禽产品的出口贸易。1990年出口日本的1万吨鸡肉，由于氯羟吡啶的残留超标，产品全部销毁，造成巨大的经济损失。自欧盟于1996年中断我国对其畜禽产品出口以来，欧盟兽医委员会每年都派代表来中国考察，2001年短暂恢复了我国上海、山东部分企业的畜禽产品出口，2002年1月2日又宣布全面禁止我国畜禽产品出口欧盟，其主要原因之一就是畜禽产品中的兽药残留。　　我国加入WTO后，国际贸易中的非贸易性技术堡垒现象，使我国畜禽产品的出口面临更加激烈的竞争环境。如不能很好地控制兽药残留，畜禽产品的出口贸易将是困难重重。　　④兽药残留的控制措施　　我国的兽药残留监控工作起步较晚，但有关部门已经开始重视动物性食品中的兽药残留问题，制订了各种监控兽药残留的法规，这是我国对兽药残留监控保证动物性食品安全的有力措施。但是，兽药残留监控是一项长期而艰巨的工作，需要政府和管理部门的高度重视和广大民众的支持，现提出以下控制措施。　　4．l加快兽药残留的立法，制订相应的法规　　尽快制定对兽药安全使用和违法使用处罚的法规，制定国家动物性食品安全的法规，以及一系列可操作的配套管理法规，把兽药残留监控纳入法制管理的轨道，使其有法可依，有章可循，同时加大处罚力度，推动和促进兽药残留监控工作的开展。　　4．2严格规范兽药的安全生产和使用　　监督企业依法生产、经营、使用兽药，禁止不明成分以及与所标成分不符的兽药进入市场，加大对违禁兽药的查处力度，一旦发现，严厉打击；严格规定和遵守兽药的使用对象、使用期限、使用剂量和休药期等。加大对饲料生产企业的监控、严禁使用农业部规定以外的兽药作为饲料添加剂。　　4．3加强饲养管理、改变饲养观念　　学习和借鉴国外先进的饲养管理技术，创造良好的饲养环境，增强动物机体的免疫力，实施综合卫生防疫措施，降低畜禽的发病率，减少兽药的使用。同时，充分利用中药制剂、微生态制剂、酶制剂以及多糖等高效、低毒、低残留的制剂来防病、治病，减少兽药残留。　　4．4加大宣传力度　　充分利用各种媒体的宣传力度，使全社会充分认识到兽药残留对人类健康和生态环境的危害，广泛宣传和介绍科学合理使用兽药的知识，全面提高广大养殖户的科学技术水平，使其能自觉地按照规定使用兽药和自觉遵守休药期。　　4．5加强兽药残留监控、完善兽药残留监控体系　　加快国家、部、省三级兽药残留监控机构的建立，实格国家残留监控计划，加大监控力度，严把检验检疫关，严防兽药残留超标的产品进入市场，对超标者给予销毁和处罚，促使畜禽产品由数量型向质量型转换，使兽药残留超标的产品无销路、无市场、迫使广大养殖场户科学合理使用兽药、遵守休药期的规定，从而控制兽药残留。　　4．6加快兽药残留检测方法的建立，积极开展兽药残留控制技术的国际交流与合作　　完善兽药残留的检测方法、特别是快速筛选和确认的方法，加大筛选兽药残留的试剂盒的研究和共发力度。积极开展兽药残留的立法和方法标准化等方面的国际交流与合作，使我国的兽药残留监控与国际接轨。不同类的抗生素，对于环境来说是不一样的，但是兽药跟人药基本就是含量的区别。也有危害大的，譬如伊维菌素，一旦遇水，就会有剧毒。